老年性痴呆疾病中tau蛋白向神经原纤维缠结演变过程的研究

在Alzheimer病（AD）患者脑中，异常磷酸化的tau蛋白是神经原纤维缠结（NFT）的主要成分。目前所知，除tau外尚有20余种物质参与了NFT的构成。因此，了解在疾病不同阶段与tau相互作用的物质种类，将有助于了解NFT的形成机制，也为如何阻断NFT形成提供线索。本研究以神经元异常细胞周期再进入（Re-entry）小鼠为模型，该小鼠表现了几乎所有AD病理改变。我们在该小鼠生长的不同时期，采用免疫共沉淀技术，将tau沉淀下来，然后通过蛋白电泳和质谱分析，最终确定在疾病发展的各个不同时期与tau相互作用的物质，不同时期与tau相互作用的物质串联起来就构成了NFT的动态形成过程。此外，检测神经元细胞周期再进入所引起的神经元细胞周期的后续改变，分析此变化在tau转变成为NFT中的作用。该研究将可能为AD治疗提供新的靶点,也将为在AD发展的不同阶段对该疾病采取不同干预措施提供理论依据。

本研究主要探讨了新型抗抑郁药物（艾司西酞普兰、西酞普兰）对tau蛋白磷酸化及对痴呆模式动物认知功能的影响及其内在机制。. 在细胞层面，我们发现，艾司西酞普兰可以以剂量依赖性的方式在多个磷酸化位点（丝氨酸199、202、214、396）降低tau蛋白的磷酸化水平，但使用右旋艾司西酞普兰及5HT1A受体激动剂并不能降低tau蛋白磷酸化，通过对激酶及酯酶活性的检测（活性位点的测量）发现，在这个过程中，GSK-3β活性是降低的，而PP2A活性无明显变化，同时，艾司西酞普兰可以增加BDNF表达。根据研究结果，我们认为新型抗抑郁药物艾司西酞普兰可以降低tau蛋白的过度磷酸化，起到一定的保护作用，而这种作用可能是通过其对GSK-3β活性调控实现的，并不是通过其传统经典途径5HT1A受体起作用的。. 根据细胞学研究结果，我们进一步探讨了艾司西酞普兰对痴呆模式动物认知功能的影响，我们结果发现，痴呆模型鼠存在认知功能的下降，并无抑郁及焦虑情绪障碍，但艾司西酞普兰可以在多个磷酸化位点明显降低tau蛋白的磷酸化水平，并可以改善痴呆老鼠的认知功能。通过对激酶及酯酶活性的检测（活性位点的测量）发现，在这个过程中，GSK-3β活性是降低的，而蛋白激酶Akt、蛋白激酶Erk1/2活性无明显变化。目前的研究结果提示，艾司西酞普兰可以降低tau蛋白的过度磷酸化并改善痴呆老鼠的认知功能，而这种作用可能是通过其对GSK-3β活性调控实现的，艾司西酞普兰可以作为AD治疗的候选药物。. 此外，我们还探讨了西酞普兰对孤养鼠认知功能的影响及其内在机制。我们结果发现，孤养鼠存在焦虑样情绪障碍，同时伴有认知功能的下降，但西酞普兰不仅可以改善其焦虑样情绪障碍，同时可以改善其认知功能。