髓鞘改变对记忆相关神经环路的影响及其在阿尔茨海默病早期诊治中的作用

Myelin sheath is one of the most important components of brain and play a pivotal role in maintaining normal recognition and affection function. A myelin retrogenesis hypothesis of Alzheimer''s disease (AD) presumed that myelin sheath damage was one of the recognized hallmark lesions during presymptomatic stages of AD and priored to appearance of amyloid and tau pathology. In this project, using animal multi-mode magnetic resonance technology, behavior test, neuropathologic and molecular biology technology, we proceed a long-term and multi-time point study to detect the characteristics of myelin sheath damage and the changing of memory related neurocircuits in 5XFAD mouse and confirm wheather the myelin sheath damage is biological marker for the diagnosis of AD in its ultraearly stage. At the same time, for further confirmation of the effect of myelin sheath damage on pathogenesis and possible therapeutic action of AD, we observe the therapeutic action of LINGO-1 antibody, which can facilitate remyelinization, in myelin sheath damage, abnormal neurocircuits and decrements of recognition function. Our results may offer a strong support for clinical research of AD in early diagnosis, disease detection and drug therapy. Also we might provide the underlying mechanism of alteration of memory related neurocircuits and improve the level of diagnosis and treatment for AD.

髓鞘是人脑结构的重要组成成分之一，对于维持脑的正常认知和情感功能十分重要。“AD的髓鞘逆生”假说认为髓鞘损害是AD无症状期主要病理损害之一，要早于Tau及Aβ等经典的病理损害。本课题紧紧围绕“AD髓鞘逆生”假说，利用动物多模态磁共振影像技术，结合行为学、神经病理学和分子生物学技术，对5XFAD小鼠进行长时程、多时间点的持续研究，观察并检测髓鞘损害特点，记忆相关神经环路的改变，确认髓鞘损害是否可以作为AD超早期诊断和认知功能损害定量的生物学标志物；并以“促重髓鞘化”为治疗靶点，观察LINGO-1拮抗治疗对髓鞘损害、神经环路异常和认知功能减退的改善作用，进一步明确髓鞘损害在AD发病过程中作用及治疗潜力。从而阐明AD无症状期至早期的神经环路改变的病理机制，为AD的早期诊断、病程监测以及药物治疗提供强有力的证据，最终期望能推进AD的临床诊治水平。

阿兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）病因病机不明，缺乏明确诊断标志物和有效治疗手段。有研究提示AD高危人群、轻度认知障碍患者和AD患者均存在脱髓鞘损伤，拮抗LINGO-1治疗可能促进损伤后的髓鞘重塑。然而髓鞘损伤是否是AD的超早期病理改变以及是否可以以重髓鞘为AD治疗靶点目前均不明确。本研究观察多月龄AD模型小鼠髓鞘损伤及神经元功能变化，探索其与AD认知功能间联系，并明确是否可通过促进髓鞘修复改善早期AD小鼠认知功能损伤。.首先，我们研究发现5XFAD小鼠早在1月龄就存在海马依赖的时空间记忆能力受损，这种受损主要表现为学习能力的下降，记忆能力损害不明显，随月龄进展认知功能损害不断加重，学习与记忆能力均受到损害。这种认知功能损伤可能与认知环路相关脑区的髓鞘损伤相关，而此时尚无明显的其他AD相关的病理改变，提示髓鞘损伤可能是5XFAD小鼠超早期病理改变。.其次，我们使用LINGO-1抗体对1月龄5XFAD小鼠进行干预，研究发现通过LINGO-1抗体干预可以明显促进5XFAD小鼠认知相关脑区的髓鞘修复，同时可以改善5XFAD小鼠的认知功能，提示早期重髓鞘可以改善AD小鼠认知功能损害。.最后，为进一步明确髓鞘损害对于认知功能的影响，我们选择了一种经典的髓鞘损伤的模型（EAE模型，一种多发性硬化模型）进行研究，发现EAE小鼠的海马旁回及海马伞部存在着明显的脱髓鞘损害，同时该模型小鼠存在着明显的认知功能损害，给予LINGO-1干预治疗后，可以明显改善海马旁回的脱髓鞘损害及部分改善该小鼠的认知功能障碍。从而在另一个模型上证实了髓鞘损害与认知功能障碍存在着密切的关系。而LINGO-1重髓鞘治疗可以改善认知功能损害。.总之，本研究从多个角度均证实了髓鞘损伤与认知功能障碍的关系密切，髓鞘损伤可出现在超早期AD模式小鼠脑中，可能是AD超早期的病理学标志物，针对髓鞘损伤可能是未来治疗AD的重要靶点之一。