视空间学习训练通过NLRP3/caspase-1/IL-1β通路改善PR5小鼠认知损害的机制研究

The etiology and pathogenesis of AD is still unclear, and these drugs used in clinic are expensive and inefficacious. Recent studies have suggested that cognitive training could delay memory loss in Alzheimer’s disease (AD), but the underlying mechanism still remain elusive. Our previous results have shown that spatial training could ameliorate cognitive function and decrease NLRP3 expression in PR5 mice. And we also found that PR5/NLRP3-/-mice showed a better cognitive performance than PR5 mice after spatial training. Therefore, we proposed a hypothesis that spatial training could ameliorate cognitive impairment by promoting hippocampal synaptic plasticity which was regulated by reducing the activation of microglial cells and NLRP3 inflammasome. To verify this hypothesis, we choosed established PR5 and PR5/NLRP3-/-mice model to comprehensively investigate the effect of spatial training on typical AD pathological changes, activation of microglial cells, synaptic plasticity using animal behavior test, pathological and molecular biology technique et al. This study will reveal the mechanism underlying spatial training on cognitive impairment, the relationship between imflammation and typical AD pathology. Besides, this work will provide new viewpoint for prevention and treatment for AD.

阿尔茨海默病病因不清，病机不明，药物疗效不佳且价格昂贵。认知训练可以改善痴呆患者认知功能，延缓痴呆进展，但其机制不清。我们研究发现，视空间训练可明显降低PR5小鼠海马炎性小体NLRP3含量，改善其认知功能；NLRP3基因敲除的PR5小鼠视空间训练后认知功能改善的更为显著。申请者根据前期研究结果提出研究假设：视空间训练可减轻小胶质细胞活化，调节脑内炎性小体通路从而调控突触可塑性来改善认知功能。选择已建立的PR5和PR5/NLRP3-/-小鼠作为模型，运用包括行为学、病理学、分子生物学、电生理、光遗传等多种研究手段，观察在不同分组模型中经典AD病理变化，小胶质细胞激活情况，NLRP3/caspase-1/IL-1β通路变化，神经突触可塑性改变等，证实调节炎症反应在认知训练中的作用。本研究的顺利开展将有助于明确认知训练的作用机制，炎症与经典AD病理之间的关系，为AD防治提供新的思路。

阿尔茨海默病病因不清，病机不明，缺乏明确诊断标志物和有效治疗手段，现有的药物治疗效果不佳且价格昂贵。有研究表明认知训练可以改善痴呆患者认知功能，延缓痴呆进展，但其机制不清。本研究以已发病的 10 月龄 PR5 小鼠为研究对象，以经典的水迷宫视空间学习训练为干预措施，经过较长时段（4 周）视空间认知训练，明确认知训练对痴呆小鼠即时及远期认知功能的改善作用；并以NLRP3敲除的 PR5小鼠为研究对象，探讨NLRP3/caspase-1/IL-1β通路在视空间学习训练改善 PR5 小鼠认知功能中作用。首先我们研究发现10 月龄 PR5 小鼠与野生型小鼠相比出现明显认知障碍，Tau 病理以及突触相关蛋白和结构的改变，并且上调NLRP3/caspase-1/IL-1β通路。而持续的视空间训练明显改善 PR5 小鼠的认知功能，降低了Tau蛋白磷酸化的水平，增加了突触相关蛋白表达水平和树突棘的数量，并且改善了NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路蛋白的表达水平。有趣的是这些影响在3个月后仍然存在。接下来为了探讨NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路是否参与了认知训练改善认知功能，我们应用了NLRP3敲除的PR5小鼠进一步验证，发现NLRP3敲除之后水迷宫训练对PR5小鼠认知功能、Tau病理以及突触可塑性的改善作用更加明显。此外我们发现NLRP3含量与caspase-1、IL-1β表达水平呈正相关。总之，本研究证实持续的视空间训练能够通过改善PR5小鼠海马Tau病理以及突触可塑性的改变来促进认知功能的恢复，并且改善作用具有长期疗效。NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路在持续的视空间训练改善PR5认知功能中发挥重要。这可能为AD的治疗提供新的治疗靶点。