血管内皮生长因子基因多态性与肝细胞肝癌遗传易感性的关系及其功能研究

乙型病毒性肝炎导致的肝细胞肝癌（HCC）是一项严重的公共卫生问题。揭示乙肝向HCC恶性转化的分子机制在临床实践中具有很重要的意义。血管内皮生长因子(VEGFA)是调节血管新生最重要的细胞因子之一，在肿瘤形成过程中起着重要的作用。申请者所在课题组在前期工作中收集了总计3500余份慢性乙肝、HCC及正常对照样本，并研究发现VEGFA基因5'-UTR的-634C/G及3'-UTR的+936C/T位点与HCC易感性相关。本研究继续以关联研究为基础，通过测序系统筛查VEGFA基因多态性，针对阳性位点在全部样本中进行验证；并采用报告基因、实时定量PCR、RNA decay等实验方法对-634C/G及+936C/T等阳性位点开展功能研究。同时进行前瞻性研究，收集150例采用VEGFA抑制剂疗法的晚期HCC患者，建立晚期HCC患者预后生存的Cox回归模型。为HCC的发病风险预测及预后判断提供科学依据。

在中国汉族人群中开展2阶段关联研究，以1838例慢性乙肝患者和1207例乙肝相关肝癌患者为研究对象，对VEGFA基因上的SNP位点进行系统的测序筛查，最终对6个潜在功能位点进行分型，研究结果发现位于VEGFA基因启动子区域的rs833061和rs1570360位点与肝癌发生显著相关。其中rs833061位点与启动子区的18bp I/D多态位点完全连锁。报告基因及EMSA实验表明18bp I等位基因可形成一个Sp1结合位点，从而改变基因启动子活性，与肝癌易感性相关（Int J Cancer，2013）。. 以ATF6为候选基因，在中国汉族人群中开展2阶段关联研究，以1082例慢性乙肝患者和816例乙肝相关肝癌患者为研究对象，发现其一个错义SNP rs2070150 与肝癌发生显著相关。该位点的C等位基因能显著增加ATF6 表达水平及其对ATF6下游作用基因的功能（Int J Cancer，2014）。