PI3Kα抑制剂作为分子探针的细胞信号通路和抗肿瘤研究

Cancer is one of the most malignant diseases threating human health, and molecular targeted therapies based on mechanistic study become the new strategy. Amplifications and/or mutations of PI3Kα, which led to tumor formation in transgenic mice, were frequently detected in most cancer types such as breast cancer, ovarian cancer and lung cancer. In tumors bearing activated receptor tyrosine kinase and Ras, PI3Kα is an essential mediator. Moreover, PI3Kα is involved in drug resistance of targeted therapies. Thus, development of PI3Kα selective inhibitor is the hot spot of the field. However, signaling pathways and cellular functions downstream of PI3Kα are not well understood, damping the monitor of efficiency and side effects while targeting PI3Kα directly. Here, we will use PI3Kα specific inhibitors as probes to dissect signaling pathways and cellular effects and to study the PI3Kα dependent biology, interpreting the antitumor activity of PI3Kα inhibitors. This serves the theoretical evidences for new generational drug development, rationalizing their clinical usage.

肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病，针对发病机制的分子靶向药物成为新的治疗策略。其中PI3Kα在乳腺癌、卵巢癌和肺癌等多种肿瘤中都检测出高比例的扩增和突变，且突变的PI3Kα可诱发转基因小鼠发生肿瘤；PI3Kα在大多数由受体酪氨酸激酶或Ras激活的肿瘤发生中是一个重要的传递分子；此外，PI3Kα参与了多种靶向治疗抗肿瘤药物的耐药过程。因此，PI3Kα亚型选择性抑制的开发成为热点领域。然而PI3Kα亚型在肿瘤细胞信号通路和生物学效应方面的调控还有许多未知的领域，这将直接影响靶向PI3Kα肿瘤治疗的有效性和毒副作用的监控。本课题将以PI3Kα选择性抑制为探针，细胞信号传导通路为切入点，生物学功能为观测对象，研究在肿瘤环境中PI3Kα特有的功能，阐释PI3Kα抑制剂抗肿瘤的生物学效应，为新一代药物研发提供理论依据，指导其临床合理用药。

PI3K介导了多种细胞存活相关的信号，是众多肿瘤发生发展的关键因素，其抑制剂的开发也如火如荼。然而PI3K家族脂激酶有多个不同的亚型，接收不同的上游刺激分子调节，并将信号传递个不同下游效应分子。在肿瘤异质性背景环境下，研究特定的PI3K调控通路，可以为抑制剂的合理使用提供指导。我们之前发现在儿童急性B细胞白血病细胞中，如果存在非经典的PI3K-Erk（MAPK）通路时，PI3Kδ抑制剂才能更有效的发挥药效。PI3K-Erk（MAPK）通路的发现以及利用该通络作为疗效监控指标是被我们首次报道。在此基础上，我们运用课题组发现的PI3Kα抑制剂，也发现了在部分乳腺癌细胞中同样存在PI3K-Erk（MAPK）非经典通路。机制研究表明，该非经典通路主要由上游受体酪氨酸激酶IGF-R、IR和Her-2等激活，具有该表型的乳腺癌细胞和PDX模型表现出PI3Kα抑制剂敏感。而当乳腺癌细胞中驱动受体酪氨酸激酶是EGFR、FGFR或c-Met等时，MAPK并不受PI3K调控，与之一致的是，具有这些受体酪氨酸激酶激活表型的乳腺癌细胞和PDX则表现为对抑制剂相对不敏感。综上研究，我们采用小分子抑制剂为探针，在人乳腺癌细胞中发现了非经典的PI3K-MAPK通路，且阐释了该通路的驱动受体酪氨酸激酶。由此，我们认为受体酪氨酸激酶特征谱可以作为筛选PI3Kα抑制剂敏感病人一个潜在指标，而MAPK通路的抑制将是疗效监控标志物，对特定肿瘤中PI3K通路提供了新的认识，也抑制剂的开发和运用提供了新方向。