ERK1与ERK2在TGF 促进软骨基质合成并抑制其降解中作用与调控机理研究

基本信息
批准号:81101380
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:22.00
负责人:王祥
学科分类:
依托单位:上海交通大学
批准年份:2011
结题年份:2014
起止时间:2012-01-01 - 2014-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:范存义,黎逢峰,欧阳元明,冯祁军,宗阳
关键词:
骨关节炎Smad信号通路TGFERK1/2信号通路
结项摘要

骨关节炎(OA)是最常见的骨关节疾病,因尚无理想的药物治疗,探讨合理的药物靶点是目前研究热点。白介素-1(IL-1)和转化生长因子(TGF)在OA的病理过程中起重要作用,两者有相互拮抗作用。目前认为ERK1/2是IL-1介导OA的重要药物靶点。TGF通过Smad和ERK1/2信号通路发挥对软骨基质保护作用,而Smad激活还依赖于ERK1/2。因此,以ERK1/2为OA的药物靶点会弱化TGF的上述效应。本项目拟用ERK1/2抑制剂(U0126)阻断软骨细胞中ERK1/2,通过检测下游相应蛋白表达,明确ERK1/2对TGF上述效应的影响。再用RNA干扰和基因克隆技术在ERK1和2中筛选出影响较小的亚型,并检测Smad对此ERK亚型的依赖性来探讨其可能机制。最后在体内进一步进行验证。结合我们前期研究发现抑制ERK1或2均能减轻IL-1诱导软骨基质降解,为OA治疗选择更合理的药物靶点提供理论依据。

项目摘要

ERK1/2在IL-1β介导的骨关节炎中具有重要作用,ERK1和2亚型在此过程中均扮演同等重要的角色。在骨关节炎病理过程中TGFβ与IL-1β中间有相互拮抗作用。TGFβ能通过ERK1/2和Smad2/3信号通路对软骨组织进行保护作用。本项目对抑制ERK1/2及其亚型在TGFβ诱导软骨基质合成及抑制其降解的影响进行较为深入研究。首先采用SB525334(TGFβI型受体抑制剂)、PD98059(ERK1/2特异性抑制剂)及SIS3(Smad3磷酸化抑制剂),分别探讨ERK1/2及Smad2/3信号通路在TGFβ诱导软骨基质合成及抑制其降解中的作用及ERK1/2对Smad2/3信号通路的影响。结果显示:ERK1/2和Smad2/3均具有重要作用,而且ERK1/2是通过进一步激活Smad2/3发挥作用。其次我们采用RNA干扰技术,探讨ERK1和2亚型对TGFβ通过Smad2/3信号通路诱导软骨基质合成及抑制其降解的影响。结果显示:沉默ERK1亚型能显著抑制p-Smad3磷酸化水平,从而减弱TGFβ诱导软骨基质合成及抑制其降解的作用,而沉默ERK2亚型不能产生上述效应。最后,在体内进一步探讨ERK1和2亚型分别对大鼠软骨基质退变的影响。经形态学观察初步证实,ERK2亚型对大鼠软骨组织退变影响较小。对研究结果分析发现以ERK2作为骨关节炎治疗的药物靶点更为合理。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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