抗MUC-1单克隆抗体修饰的多功能纳米载体用于卵巢癌靶向治疗的实验研究

卵巢癌预后不良，迫切需要新的靶向治疗手段取代传统治疗。本课题应用纳米科技与免疫学理论，基于卵巢癌高表达MUC-1抗原的原理，制备抗MUC-1单抗修饰的多功能纳米载体，携带紫杉醇在pH敏感性控释、被动靶向、主动靶向三个层面上实现卵巢癌靶向化疗、分子靶向免疫治疗及逆转多药耐药。课题组使用高分子合成技术制备抗MUC-1单抗修饰的聚组氨酸－聚乙二醇共聚物胶束纳米载体；筛选MUC-1差异表达的卵巢癌细胞，建立荷瘤小鼠模型，药代学实验验证纳米载体卵巢癌靶向性；基因敲除细胞MUC-1基因，重复实验阐明主动靶向分子机制。实验验证纳米载体的靶向化疗与分子靶向免疫治疗疗效，比较治疗前后癌细胞生物学行为变化，探讨其分子机制；构建紫杉醇耐药卵巢癌模型，验证纳米载体对多药耐药卵巢癌细胞的杀伤并探索其分子机制。本课题利用多功能纳米载体同时实现卵巢癌靶向化疗、免疫治疗和逆转耐药，通过不同机制杀伤癌细胞，显著提高疗效。

卵巢癌缺乏早期诊断手段，多数患者就诊时已届晚期，预后不良。传统的手术+化疗联合治疗在近几十年内未能显著改善患者的生存情况。纳米科技的出现为卵巢癌靶向治疗提供了新的手段。本课题成功制备了一种新型卵巢癌靶向纳米载体，携带常用的化疗药物紫杉醇用于卵巢癌靶向治疗。该纳米载体由三部分组成1）外围靶向分子叶酸，与卵巢癌细胞叶酸受体特异性结合选择性识别卵巢癌细胞；2）中间层混合性的纳米胶束药物载体（FA-PEG-PLA/PEG-PLA 纳米嵌段共聚物构成）；3）紫杉醇药物包裹于纳米胶束内核。该纳米载体平均粒径 120nm，理化性质符合制备工艺要求。体内体外研究证实，该载药纳米载体具有缓释作用及肿瘤靶向特性。细胞学研究证实，叶酸分子修饰的纳米载体可更多的聚集于卵巢癌细胞内。荷瘤鼠动物药物代谢学研究证实叶酸修饰的纳米载体可携带更多的药物进入肿瘤组织中。本课题成功制备了卵巢癌靶向纳米载体，该纳米载体具有主动靶向，被动靶向及缓释特性，用于卵巢癌综合治疗，有望提高疗效，降低毒性。