AC3表达调控对胰岛素抵抗的影响及其机制研究

Insulin resistance is one of the main features of type 2 diabetes,disorder of metabolism of carbohydrate and lipid are closely related with insulin.resistance. Liraglutide, a human GLP-1 analogue, its effects on improve glycaemic control and insulin resistance has been recognized, But the mechanism of improve insulin resistance is unclear. Recent studies have shown that adenylate cyclase 3（AC3）play a critical role in regulation of body weight. Our preliminary study confirmed that liraglutide can increase the expression of AC3 in the mouse liver ,the expression of AC3-mRNA is inversely associated with body weight, Homa insulin resistance index （HOMA-IR）. Liraglutide can up-regulation the AC3/ protein kinase A (PKA)/ hormone-sensitive lipase (HSL) pathway. Liraglutide can up-regulation the serum AC3 level in both obese and non-obese diabetic patients, and the serum AC3 level is inversely associated with HOMA-IR. We speculate that GLP-1 play a role of improving insulin resistance by regulation the expression of AC3 and then affect the insulin signal and lipid metabolism signal pathways, And we also speculate that AC3 can directly affect the insulin resistance .Therefore, this study follows transgenic silent and overexpression of AC3 at cellular and animal level to explore the mechanism of GLP-1and AC3 on insulin resistance. The study will help to clarify the idea regarding molecular mechanism of GLP-1 and AC3 on approving insulin resistance and focus on clinical remission of insulin resistance.

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，糖脂代谢紊乱与胰岛素抵抗关系密切。利拉鲁肽是胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，其降糖及改善胰岛素抵抗作用已被公认，但改善胰岛素抵抗机制不明确。研究表明腺苷酸环化酶3（AC3）在体重调节中起关键作用。我们前期研究证实利拉鲁肽可增加小鼠肝脏AC3表达，AC3与体重、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈负相关；可上调AC3/PKA/HSL脂肪代谢通路；可增加初诊肥胖患者血清AC3表达，血清AC3与HOMA-IR呈负相关。我们推测GLP-1通过调控AC3表达进而影响脂肪代谢及胰岛素信号通路发挥改善胰岛素抵抗作用，并AC3可直接影响胰岛素抵抗。因此，本课题通过沉默及过表达AC3，在细胞、动物水平探讨其对胰岛素抵抗的影响及GLP-1改善胰岛素抵抗的机制。本研究有助于阐明GLP-1类似改善胰岛素抵抗的分子机制及明确AC3对胰岛素抵抗的作用，为缓解胰岛素抵抗提供新思路。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征之一，胰岛素抵抗程度的加重促进了2型糖尿病的发生发展，胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的发病基础，也是多种代谢相关疾病如肥胖及非酒精性脂肪肝病的共同病理生理基础。当前肥胖已成为全世界的公共卫生问题，肥胖将成为新世纪威胁人类健康和生活质量的最大杀手，虽然目前已有不少的减重药物，其中包括利拉鲁肽，但截止目前为止美国、欧洲和中国都未批准任何一个非酒精性脂肪性肝炎适应症的药物。因此研究及防治胰岛素抵抗意义重大。本研究从动物及细胞水平研究GLP-1类似物利拉鲁肽改善非酒精性脂肪性肝病机制，我们检测利拉鲁肽处理后小鼠及细胞的脂肪代谢、胰岛素代谢相关通路的变化情况及小鼠脂肪肝的改善情况并初步探讨利拉鲁肽对AC3甲基化的影响，我们发现：1.利拉鲁肽可降低NAFLD 小鼠的体重、血糖及甘油三酯，可显著改善肝功能、胰岛素抵抗指数，减轻肝脏脂肪变性及纤维化。2.利拉鲁肽改善肝脏纤维化与脂肪变性可能与调控肝内胰岛素信号通路PI3K/Akt，PKA/HSL及LXR/RXR脂代谢通路及炎症反应有关。3.肥胖小鼠AC3的甲基化水平较正常小鼠高，利拉鲁肽可以减少AC3的甲基化水平。我们的研究进一步阐明GLP-1类似物利拉鲁肽改善胰岛素抵抗的机制，利拉鲁肽可能通过调控AC3介导调节PI3K / Akt、 PKA/HSL、LXR/RXR信号传导及炎症反应来减轻NAFLD的肝脏脂肪变性。我们发现利拉鲁肽对AC3的表达调控可能通过影响AC3甲基化水平有关。本研究为更深一步研究GLP-1类似物改善胰岛素抵抗的机制提供基础，并为临床缓解胰岛素抵抗提供新思路。