ERAS抑制细胞凋亡作用的分子机理研究

Eras is a Ras family member that's highly expressed in early embryonic cells, besides which Eras can also be expressed in gastric cancer cells. In a family, we found two aborted male fetuses from the same mother carried a same Eras mutation. With medical genetic analysis, we excluded other mutations and assigned the Eras mutation to be the likely cause of the early miscarriage. The cell culture of villi cells revealed that the Eras mutation might lead to the slower cell growth and more apoptosis. Because of the limitation of primary cell culture, we propose to use gastric cancer cell lines as a model to study the ant-apoptotic mechanism of Eras. Key scientific questions: 1) In gastric cancer cells, what is the anti-apoptotic mechanism of Eras? 2) In a mouse model, how does Eras regulate the embryonic cells' apoptosis and how does the Eras mutation cause abortion? In summary, we will study the anti-apoptotic role of Eras in cell level and in animal level to revel the relationship between apoptosis and abortion.

ERas是Ras家族在早期胚胎发育中表达的一个管家基因，该基因也可在部分胃癌细胞系里表达。 在一个家系中，我们发现两例流产同母男婴都携带同一个ERas突变。通过医学遗传学分析，我们排除了其他变异，认为Eras突变可能是早期的胚胎停止发育的原因。通过对流产胎儿绒毛细胞的培养，我们发现携带ERas突变的绒毛细胞生长较缓慢，表现出更多的细胞凋亡特性。由于原代细胞培养的局限性，我们拟利用人的胃癌细胞为模型，来研究ERas在细胞凋亡中的作用机理。关键科学问题：1）在胃癌细胞系中，Eras调节细胞凋亡的作用机理；2）在小鼠模型中，ERas对胚胎细胞凋亡途径的调控机理以及其引起流产的原因探讨。总之，我们将在细胞水平和动物模型水平上，研究ERas的功能以及其突变体在细胞凋亡中的作用，并进一步揭示细胞凋亡和流产的关系。

胃癌是一种常见的恶性癌症，是第五个最常被诊断出的癌症，也是世界范围内的第三大致死性癌症。尽管胃癌的治疗在不断进展，但预后仍然很差。 ERas（胚胎干细胞表达的Ras）是Ras蛋白家族的新成员，最近已被确定为致癌基因，其参与了胚胎干细胞的致瘤性生长。最近的一项研究报告表明，ERas在大多数胃癌细胞系和胃癌标本中表达，并通过诱导EMT和 PI3K/AKT途径的激活。在这个研究中，我们发现ERas阻断了BGC-823和AGS胃癌细胞中的自噬流，而这一过程可能是通过激活AKT / mTOR信号通路而发生的。此外，ERas的过表达抑制顺铂诱导的细胞凋亡和雷帕霉素处理可显著减弱胃癌细胞中ERas介导的顺铂耐药性。这些数据提示，ERas可能通过调节自噬来改善胃癌的预后，ERas可能是一个潜在的胃癌治疗靶标。