α-crystallins 抑制细胞凋亡和白内障形成的分子机制

Alpha-Crystallins are the structural proteins of the ocular lens, and play fundamental roles in the eye. Mutations in the coding genes for alpha-crystallins cause blindness, a major ocular disease called cataract. Cataract causes blindness of nearly 20 millions people around the world. Although with surgical operation, cataract can be corrected with implanted artificial plastic lenses, post-operation syndromes including posterior subcapsular cataract often brings about interference with vision and additional economic burden to the affected patients. Therefore, it is both clinically significant and economically important to have a comprehensive understanding of the mechanisms mediating cataractogenesis so that better therapeutic strategies for cataract treatment can be developed. Our previous studies have revealed that alpha-crystallins can bind to various targets and regulate different signal transduction pathways to resist induced apoptosis followed by cataractogenesis. However, the exact molecular mechanisms by which alpha-crystallins exert their functions remain to be further investigated. In this application, we propose to use modern technology and transgenic mice as testing systems to determine 1) How do alpha-crystallins regulate different signaling pathways to resist abnormal apoptosis and subsequent cataractogenesis; 2) Whether a change in the functional status or expression level of alpha-crystallins plays an important role in cataractogenesis? 3) If alpha-crystallins can be modified into efficient therapeutic drugs to prevent or reverse cataractogenesis. The obtained results from this application will generate novel information regarding the mechanisms mediating cataratogenesis and also provide possible new strategy to treat cataract.

α-crystallins是眼睛晶状体结构蛋白，对眼睛功能起着十分重要的作用，其编码基因突变导致重要的致盲疾病—白内障。目前，虽然白内障可以通过手术来恢复视力，但术后综合症给病人带来显著的困扰和经济负担。因此，对白内障发病机制及其有效治疗的研究对改善国民健康，提高生活质量有着重要的临床和经济意义。我们之前的研究表明，α-crystallins调节多个靶分子和多条信号通路抑制细胞凋亡，阻止白内障发生。但α-crystallins调节这些靶分子和信号通路的分子机制则有待深入研究。本项目旨在用现代生物学的方法来确定 1) α-crystallins调节不同靶分子和信号通路的分子机制；2) α-crystallins表达和功能的改变与白内障形成之间的关系；3) α-crystallins用于白内障治疗是否有效。本项目研究的结果期待为了解白内障的发病机制带来崭新的信息，并为它们的治疗提供新的可能性。

α-crystallins是眼睛晶状体结构蛋白，对眼睛功能起着十分重要的作用，其编码基因突变导致重要的致盲疾病—白内障。目前，虽然白内障可以通过手术来恢复视力，但术后综合症给病人带来显著的困扰和经济负担。因此，对白内障发病机制及其有效治疗的研究对改善国民健康，提高生活质量有着重要的临床和经济意义。我们之前的研究表明，α-crystallins通过调节Bcl-2家族蛋白Bax等，蛋白巯基酶CASPASE-3等分子，阻止白内障发生。在此基础上，通过本项目所支持的研究 我们发现 α-crystallins表达水平与白内障形成之间存在密切关系。 我们首次阐明1）αB-晶体蛋白在老年性白内障中显著下调，是介导CREB促进晶体上皮细胞凋亡和白内障发生的主要目的基因； 2）αA-和αB-晶体蛋白调节细胞骨架蛋白Cx43的稳定性； αA-晶体蛋白还调节细胞骨架蛋白Cx50的稳定性。细胞骨架蛋白Cx46和Cx50的稳定性决定晶状体纤维细胞间隙耦合电导性，进而保证细胞之间的信号转导，因此，αA-和αB-晶体蛋白能通过调节细胞骨架蛋白的稳定性，来抑制白内障的发生；3)在小鼠胚胎发育过程中，αA-晶体蛋白可以调节DBC1和其它多个蛋白的SUMO化，从而进一步调控晶状体发育和功能；4)αA-晶体蛋白能通过抑制炎症，调节晶状体免疫微环境。此外, 我们的工作初步阐明αA-crystallin和 αB-crystallin衍生而来的小分子肽可用于白内障的治疗。 本项目所支持的研究为α-crystallin的功能机制和潜在的临床应用带来崭新信息。