有序介孔碳载体调控难溶性药物释放与促进吸收的机制

For the first time, we design and construct series of ordered mesoporous carbon carriers relying on the concepts of immediate/sustained/controlled releases. The controllable features of pore channel, such as, order, morphology and size allow us to regulate praticle size and crystalline state of the poorly water-soluble coumpounds loaded in pore channels of the carriers，further to manipulate the release behavior and improve the absorption of water-insoluble molecules and particles. DSC, TGA, XRD, TEM, and LS-MS are employed to investigate the morphology of these carbon vehicles; particle size, crystalline state and dissolution (or release) behavior of the active ingredients. Much attention has been paid to the correlation of drug release behavior in pay loaded samples and the structure of carriers. LSCM, FCM, Raman Spectroscopy and FP technology are exploited to study cellular uptake, internalization of drug particle in gastrointestinal tract and the effect of carriers on the fluidity of cell membrane, which systematically demonstrate mechanisms of drug absoption enhancement via these carbon carriers. This highly applicable research of nano-sized drug carriers renders technical data and material base for solve the challenge of poorly water-soluble drugs with low oral bioavailability，overcome the shortcomings for multiple dose administration, expending the applications of immediate/sustained/controlled releases prodcuts in clinical.In addition, this study also highlights novel exploring strategies to develop innovative materials in pharmaceutics.

首次结合速释、缓/控释制剂释药特点设计构建系列有序介孔碳载体，利用该载体的孔道有序、大小与形貌可调等多种结构特点控制水难溶性药物纳米粒子的大小与存在状态，调控难溶性药物的释药行为，促进药物粒子与分子的高效吸收。通过DSC/TG、X射线衍射、X射线光电子能谱、透射电子显微镜及液质联用等技术研究载体的形貌特征、药物粒子大小、存在状态与溶出（或释放）行为等，重点阐明载药体系释药规律与载体结构特征的相关性；采用激光共聚焦成像、流式细胞测定、Raman光谱、荧光偏振等技术研究药物粒子于胃肠道被摄取与内吞的机制及载体对细胞膜流动性的影响，系统阐明系列载体促进药物吸收的主要机制。这样一种通用性较强的纳米药物载体的研究，为解决水难溶性药物生物利用度低的科学难题，克服多剂量用药的临床用药缺欠及丰富速、缓/控释制剂的临床应用提供技术资料与物质基础，也为拓展新型材料在药剂学领域的应用提供重要的探索思路。

研究围绕拟解决的关键科学问题已构建三种最佳的有序介孔碳载体（UMCS、FOMC和HMCS），并制备多个难溶性纳米药物载体体系，通过对载体孔道、大小与形貌的调节，控制药物晶体的生长与粒子大小、存在状态以及分散稳定性，达到使药物按照设定的速、缓/控释药规律进行释药的目的；研究采用DSC/TG、X射线衍射、透射电子显微镜及原子力显微镜等技术阐明释药规律与载体结构的相关性，得出:①UMCS可作为难溶性药物速释载体，能显著提高药物的溶出度，加快药物的高效吸收；②FOMC可作为难溶性药物的缓释载体，能较长时间维持有效的血药浓度水平，克服多剂量用药血药浓度的峰谷现象；③HMCS可作为难溶性药物的控释载体，在一定时间内以恒速释放药物并维持有效的血药浓度水平等重要的研究结论。. 研究以Caco-2细胞为体外细胞模型，利用MTT法和SRB法检测不同形貌、不同粒径及功能化修饰的碳载体对细胞增殖活力的影响，通过倒置相差显微镜观察载体作用下细胞形态的变化。通过荧光共聚焦显微镜定性观察，流式细胞术定量分析，检测肠道细胞对药物粒子的摄取。采用Transwell小池模拟小肠上皮细胞，对载药体系于胃肠道的摄取机制与载体对细胞膜结构的影响等进行研究,阐明碳载体促进药物吸收的主要机制为：碳载体通过增加在肠粘膜的粘附时间及对药物的分散作用，促进药物的细胞摄取；碳载体具有降低 p-糖蛋白活性的作用，从而抑制药物外排，增加药物的吸收渗透，综上作用使药物以分子和小粒子形式高效吸收。将塞来昔布、卡维地洛、尼莫地平、紫杉醇及非诺贝特等难溶性药物与碳载体构成的载药体系制备成胶囊制剂，动物体内药物动力学研究显示，所制备胶囊剂的生物利用度提高显著，其中自制的Car-S-CMK-5胶囊剂相对生物利用度为市售制剂的4.5倍。相关研究为解决水难溶性药物生物利用度低的科学难题，克服多剂量用药的临床用药缺欠及丰富速、缓/控释制剂的临床应用提供了技术资料与物质基础，也为拓展新型材料在药剂学领域的应用提供重要的探索依据。