三维有序大孔二氧化硅纳米药物载体的构建及增加难溶性药物口服吸收的机制

针对三维有序大孔（3-Dimensionally Ordered Macroporous,3DOM）二氧化硅独特的结构优势及不同大小药物粒子于胃肠道的不同摄取机制，首次提出设计难溶性药物的3DOM二氧化硅给药体系。通过构建不同孔径大小的3DOM二氧化硅及其功能化物载体，并结合载药工艺的筛选，实现对难溶性药物粒子大小、存在状态的准确控制以及对药物的高效包载。以热分析、x射线衍射及电子显微镜等技术研究载体中药物的粒子大小、存在状态与药物溶出行为之间的关系；以激光共聚焦、Raman光谱及荧光偏振等技术研究不同大小药物粒子于胃肠道的摄取机制及载体对细胞膜结构的影响等，阐明3DOM二氧化硅促进药物吸收提高生物利用度的机制。这样一种通用性较强的难溶性药物载体的研究，为加速难溶性药物市场化和改善临床用药缺陷，同时也为拓展新型无机材料在药剂学领域的应用，解决难溶性药物口服生物利用度低的问题提供了全新思路。

研究设计构建了多个难溶性药物（包括：吲哚美辛、卡维地洛、塞来昔布、尼莫地平及西洛他唑等）的大孔与介孔二氧化硅给药体系，采用不同的载药方式对二氧化硅进行药物的装载，已实现对难溶性药物粒子大小、存在状态的准确控制以及对难溶性药物的高效包载。采用差示扫描量热法，X射线衍射法，氮气吸附法，扫描电镜法，透射电镜法，红外光谱法等多种先进技术研究了载体中药物粒子大小、存在状态与药物溶出行为之间的关系，得出大孔载体的孔径越大，药物溶出越快，但药物粒子/晶体的稳定性随着时间的延长而降低，药物的溶出速率降低及介孔载体粒子/晶体稳定性较好，溶出速率平稳等重要的研究结论；以Caco-2细胞为体外细胞模型，利用四唑盐比色法和CCK-8法检测三维大孔二氧化硅对细胞增殖和细胞活力的影响，通过倒置相差显微镜观察高浓度作用下细胞形态的变化。激光共聚焦显微镜定性观察，流式细胞术计数定量检测阳性细胞率。通过以上多种评价方法对不同大小药物粒子于胃肠道的摄取机制与载体对细胞膜结构的影响等研究发现：大孔载体，药物主要以快速释放的分子形式吸收，载体于肠道粘膜粘附间接促进药物的吸收；而介孔载体药物主要以分子和粒子双重形式高效吸收，同时伴有部分载体的内吞吸收，纳米载体有改变细胞膜渗透性、抑制外排泵外排而促进药物吸收的作用。将吲哚美辛与大孔和介孔二氧化硅构成的载药体系制备成胶囊剂，并建立胶囊中药物含量测定方法以及溶出度测定方法，并对胶囊剂的性状、装量差异和加速稳定性进行考察。将两种胶囊与市售胶囊进行Beagle犬口服给药体内药物动力学对比研究。结果表明与市售胶囊剂相比，大孔和介孔二氧化硅胶囊的生物利用度都得到明显提高，相对生物利用度分别为169.87%和153.90%，研究已完成所有实验内容，并超额完成了预期研究任务。相关研究成果如下：在国内外重要的学术刊物发表文章 10篇（其中SCI 8 篇，国内核心期刊 2 篇）。培养博士生4人（毕业2人；在读2人），硕士生4人（毕业2人；在读2人）博士后1人（在读1人）。申请专利《一种适用于难溶性药物的三维有序大孔二氧化硅给药体系》1项。获得辽宁省自然科学学术成果奖一等奖3项，二等奖1项。2012年辽宁省优秀博士学位论文1项。2012年辽宁省优秀博士学位论文指导教师1项。