耐多药结核病时空传播规律及分子流行病学研究

China has the second largest number of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients worldwide, with many challenges in MDR-TB control. Previous studies have suggested that direct transmission of multidrug-resistant strains was now the main cause of the burden of MDR-TB disease. Thus, stop the ongoing transmission is one of the crucial interventions, however, the transmission patterns and dynamics of MDR-TB in China and related driving factors are not clear, lead to limited effective control strategies. Here, we propose to elucidate the spatiotemporal transmission dynamics through a multi-interdisciplinary approach with both spatial and genomic epidemiology and to reveal the transmission patterns and networks by combined analyses of genomic, spatial and epidemiological data based on a continuous collection of about 900 MDR strains in Shanghai. We also used spatial statistical methods to identify the spatial distribution and clustering (hotspots) of MDTR-TB transmission, as well as the genomic analysis to elucidate the underlying mechanism of the spatial transmission patterns and trends. Thus, with this comprehensive data collection and analyses approach, we aim to identify both the host and pathogen triggers of the spread of MDR-TB, providing the technical support and theoretical basis to inform the targeted interventions. There is only scarce information available on this topic; Thus, the approval of this study will definitely promote the development of the multi-interdisciplinary research and has important theoretical and practical significance for the prevention and control of MDR-TB.

我国耐多药结核病(MDR-TB)病人数居世界第二位，防控形势十分严峻。研究提示传播是造成其流行的主要原因，阻断传播是防止MDR-TB继续扩散的关键之一。然而，MDR-TB在人群中的传播途径、传播方式和流行扩散的时空规律仍不清楚，导致防控策略缺乏针对性和有效性。因此，本项目拟结合空间流行病学和基因组流行病学，对上海市22年共约900株MDR-TB菌株的基因组数据、空间数据和流行病学信息进行综合分析，揭示MDR-TB时空传播规律，鉴定传播途径和传播网络；通过空间统计方法评估MDR-TB分布和传播的热点区域；利用基因组测序和遗传多态性分析MDR-TB空间分布趋势的成因；综合分析流行病学多维数据，从宿主和病原体两方面鉴定促进MDR-TB传播的主要因素，为制定精准防控策略提供技术支持和科学依据。国内外对此研究内容还少有报道。研究结果不仅可促进学科交叉发展，对MDR-TB防控更具重要的理论和实践意义。

结核病依旧是全球公共卫生主要威胁之一，耐药结核病传播流行使得结核病防控形势更加严峻。了解耐药结核病在人群中的传播特点，是制定针对性防控措施的关键。本项目结合基因组流行病学和空间流行病学，对上海市2009-2021年耐药结核菌株的基因组数据、空间数据和流行病学信息进行了综合分析。本项目首先基于菌株基因组数据，在国内率先开展了基于人群的利福平敏感结核病的氟喹诺酮类药物（FQs）耐药特征分析，以上海崇明岛2009年-2018年345例结核病患者为研究对象，结果显示在利福平敏感结核病患者临床菌株FQs耐药率为6.1%，基因组成簇分析发现由治疗引起的获得性耐药和由传播引起的原发性耐药共同促进了FQs耐药的发生。本项目也调查了上海地区847株耐多药结核（MDR-TB）分枝杆菌的氟喹诺酮类药物（FQs）耐药现况和传播特征，结果显示上海市MDR-TB的FQs耐药率为34.9%，其中37.8%的FQs耐药菌株基因组成簇，提示由近期传播引起。随后本项目通过贝叶斯疾病制图确定了MDR-TB的空间异质性，鉴定了4个上海市MDR-TB发病热点地区，而且基因组成簇的MDR-TB传播病例在空间上集中在上述4个热点地区，提示MDR-TB传播是造成所在区域结核发病率上升的重要因素。此外，本项目又进一步分析了耐药结核病传播相关因素，发现在崇明地区北京基因型菌株、异烟肼耐药、本地居民、年龄≤65岁、就诊延迟等与结核病传播有关，而上海地区的MDR-TB发病与结核病治疗史和年龄有关，提示不同区域结核病传播的病原体和宿主因素不尽相同，应根据不同人群采取针对性干预措施。最后，本项目构建了基于上海松江区的结核病传播动力学模型，比较了针对不同重点人群的干预措施和当前常规防控措施的效果，模型分析结果显示在流动人口中采取主动筛查、潜伏感染筛查和治疗等干预措施可有效减少当地结核病的传播和发病。总之，本项目结合多维度数据描述了上海市耐药结核病传播时空特征和危险因素，从宿主和病原体两方面鉴定了促进传播的主要因素，分析了重点人群干预措施，研究结果将为制定精准防控策略提供科学依据。