以清开灵注射液为模板基于药效的中药注射剂多成份药代归一化研究

Chinese medicine injection (CMI) is mainly used to treat clinical acute, critical ill and plays an ire placeable role in clinics. A single component cannot reflect the whole metabolic characteristics of CMI, as it varies widely among different components from CMI. Bioequivalence cannot be use to evaluate the same drug from different manufacturers or guide clinical application too. According to the antipyretic effects, we use PGE2 for pharmacodynamic index, which is the most important fever factor in the central nervous system, to establish PK-PD relationship among the elements. The inhibition effect of a single component from Qingkailing will be determined to establish the relationship method of PK-PD which will be used to measure the results from other components of QingKaiLing. The normalization of PK will be evaluated according the result of each component and then to obtain the C-V curve and parameters of QingKaiLing.This study will provide useful information for the reasonable application, bioequivalence among different manufactories and reasonable quality control of QingKaiLing injection; meanwhile the study will also provide reference for drug re-evaluation and new CMI development.

中药注射剂主要用于临床危、急、重症的治疗,在临床治疗中发挥着不可替代.的作用。对于多成分的中药注射剂，成分间药代特征常差异很大，不能以单一成分的药代特.征反映注射剂整体的药代特征，不能通过药代的认知来指导其的临床应用，也不能用生物等.效性实验来评价不同厂家的同一产品。本研究以清开灵注射液为模板，针对其解热药效，以.中枢神经系统调节发热最重要的介质前列腺素E2（PGE2）为药效指标，从考察清开灵单一成.分抑制实验动物脑中PGE2 入手，建立各成分药代-药效（PK-PD）关系，根据各成分PK-PD.作用，对清开灵注射液的多成分药代进行归一化，从而得到可以代表清开灵注射液整体药代.特征的药时曲线、药代参数。该研究结果将有助于更合理的应用清开灵注射液，有助于不同.生产厂家清开灵注射液生物等效性研究的开展，有助于清开灵注射液实施更合理的质量控.制，同时为对中药注射剂的再评定及新药开发提供参考和借鉴。

研究以清开灵注射液为模板，采用君药中两种活性成分胆酸和异去氧胆酸为研究对象,针对其解热药效，以解热温度变化为药效指标，考察清开灵中重要的胆酸成分温度调节作用，进行了 PK-PD结合模型研究。本研究取得了以下几个方面的进展：1）建立致热大鼠脑脊液微透析技术及脑透析液中PGE2 的LC-MS/MS检测方法。2）建立清开灵注射液中的胆酸和异去氧胆酸的LC-MS检测方法研究两种君药的药代动力学过程，并考察非胆酸成分对其药代动力学影响。结果表明清开灵注射液中胆酸和异去氧胆酸的含量分别为2.04 mg/mL和1.01 mg/mL. 复方中胆酸和异去氧胆酸的AUC,半衰期(t1/2),平均滞留时间(MRT)和表观分布容积(V)显著高于单用时，说明复方中两药在大鼠体内的消除要比单用时慢、两药在组织中的分布优于单用，表明复方中非胆酸成分可促进两药的分布，减慢消除。3）考察清开灵注射液中胆酸和异去氧胆酸在正常及发热大鼠模型上的药物浓度动态变化；正常给药组和致热模型给药组药代动力学差异比较结果表明, 胆酸和异去氧胆酸在发热组大鼠体内的Cmax和AUC值均显著高于正常组。提示实验动物在LPS致热作用下，药物在机体中的药代动力学特征会发生改变。4）考察清开灵注射液中胆酸和异去氧胆酸对致热大鼠脑脊液中PGE2的影响，模型对照组与致热造模后给予清开灵注射液的模型给药组，给药前后大鼠脑脊液中的PGE2未见显著差异； LPS腹腔注射3h后PGE2出现上调，至6h均维持在相近水平，但其浓度变化没有显著差异。5）基于解热作用对清开灵注射液开展的PK-PD模型研究，结果表明胆酸和异去氧胆酸均以效应室联接的有滞后时间二房室-Sigmoid Emax模型拟合较优。胆酸和异去氧胆酸的Emax值分别为1.43℃和1.36℃,约为模型组大鼠体温升高最大值(1.54℃)的92.8%和88.3%,说明清开灵注射液中这两种成分具有明显的解热作用，可能是清开灵注射液解热作用的潜在标记物。胆酸和异去氧胆酸的EC50/Cmax值分别为39.3%和51.8%,表明胆酸和异去氧胆酸由中央室转移至效应室的量中等。以清开灵注射液中胆酸和异去氧胆酸在LPS致热大鼠体内的血药浓度为药动学指标,发热大鼠体温下降值为药效指标,采用WinNonlin软件建立了清开灵注射液的PK-PD模型,成功阐明了清开灵注射液解热作用滞后于药物血药浓度的现象。