类泛素蛋白酶1（SENP1）介导的去SUMO化修饰在低氧卵巢癌化疗耐药中的作用

低氧微环境是卵巢癌等恶性肿瘤化疗耐药的重要因素。申请者及他人的研究已证实低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α subunit, HIF-1α）在低氧诱导卵巢癌化疗耐药中起关键作用，因此，HIF-1α成为逆转化疗耐药的重要靶点。肿瘤低氧微环境难以改变，由低氧诱导的 HIF-1α的表达和活性也难以抑制，进而限制了其作为治疗靶点的应用。大量研究已证实HIF-1α的表达调控主要在转录后水平，最新研究发现类泛素蛋白酶1（SUMO-specific protease 1，SENP-1)介导的去SUMO化修饰以不依赖低氧微环境的方式调控HIF-1α 的表达和活性。因此，为HIF-1α的调控提供了新的理论依据，也为其作为治疗靶点提供了新的思路。本课题以此为切入点，探索这种调控方式在卵巢癌化疗耐药中的作用，为临床逆转卵巢癌化疗耐药提供新的依据。

卵巢癌是三大妇科恶性肿瘤中的“头号杀手”。 除了手术，化疗是其重要的治疗手段。但化疗耐药尤其是多药耐药是导致患者复发及最终广泛转移的主要原因。低氧是卵巢癌重要生存微环境，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）是低氧诱导产生的最重要的转录因子之一， 既往研究发现HIF-1α在卵巢癌有较高表达，也是导致卵巢癌化疗敏感性下降的重要因素。在常氧环境下，HIF-1α蛋白极不稳定，常以泛素—蛋白酶体途径降解，而在低氧环境下不能启动蛋白酶体降解途径，使得HIF-1α蛋白得以稳定下来调控下游靶基因。实体瘤低氧微环境无法改变，如果能实现在低氧环境下对HIF-1α的调控进而阻断肿瘤的恶性增殖、血管新生和逆转化疗耐药将具有非常重要的临床意义。SUMO特异性蛋白酶1（sumo—specific protease 1, SENP1）即是这种不需分子氧作为底物即可使HIF-1α发生去SUMO化修饰，调控HIF-1α的蛋白稳定性及转录活性的重要物质。本研究以人卵巢癌细胞株SKOV3细胞为研究对象，检测常氧及低氧条件下SENP1对其化疗敏感性的影响，并在mRNA水平和蛋白水平探讨SENP1对HIF-1α的调控机制，通过上调和抑制SENP1表达后检测HIF-1α定位、表达和对下游靶基因的mRNA的调控和研究SENP1对HIF-1转录活性的影响和对化疗敏感性的影响，为将调控SENP1表达用于以HIF-1α为靶点的卵巢癌化疗提供理论依据。