ADM通过靶向JAG1信号通路调控ESCs分化促进烧伤创面愈合的分子机制

Acellular dermal matrix(ADM) plays a key role in promoting burn wound healing based on the references and our previous study. However, the molecular mechanisms is not well known. Epidermal stem cells(ESCs) are the key cells in would healing. We suppose ADM could regulate the ESCs differentiation by targeting JAG1 pathways to accelerate the burn wound healing. In this project, temporal changes of JAG1 induced by ADM, the ESCs’ differentiation and effects in burn wound healing will be observed in vivo and in vitro. The GOF/LOF transfection strategy will be performed to intervene JAG1 expression and to observe the effect of the overexpression and downregulation of JAG1 on the proliferation, differentiation, adhesion and migration of ESCs and wound repair. JAG1 transgenic mice model will be established by microinjection to explore the effect of ADM in wound healing in vivo and the effects of ADM, JAG1 pathway on the action of ESCs and wound repair. The result will illustrate the molecular mechanisms of ADM in burn wound healing and provide a new therapeutic treatment and theoretical basement to promote burn wound healing.

文献和我们前期研究发现脱细胞真皮基质（ADM）有促进烧伤创面愈合的作用，但其分子机制仍不清楚。表皮干细胞（ESCs）是创面修复的关键细胞。我们推测ADM可能通过靶向JAG1信号通路调控ESCs的增殖分化加速修复烧伤创面。本项目拟在体皮肤和离体模型系统研究ADM对JAG1信号通路的时空表达、ESCs的分化转归及对烧伤创面愈合的影响；基于细胞转染技术的GOF/LOF干预策略研究过表达或敲低JAG1对ESCs增殖、分化、黏附与迁移能力的变化及对烧伤创面愈合的影响；受精卵显微注射法构建JAG1表达功能型和缺失型的转基因小鼠，在体验证ADM对JAG1转基因小鼠创面愈合的影响，探讨ADM、JAG1信号通路与ESCs分化和烧伤创面修复的相互关系，将阐明ADM在烧伤创面修复中促进愈合的分子机制，为临床促进烧伤创面修复，改善创面愈合质量开拓新思路和提供理论依据。

烧伤创面愈合是一个复杂而有序的生物学过程。文献和我们前期研究发现脱细胞真皮基质（ADM）有促进烧伤创面愈合的作用，但其分子机制仍不清楚。在该项目中，我们通过在体皮肤和离体模型系统研究ADM对JAG1信号通路的时空表达、表皮干细胞（ESCs）的分化转归及对烧伤创面愈合的影响；基于细胞转染技术的GOF/LOF干预策略研究过表达或敲低JAG1对ESCs增殖、分化、黏附与迁移能力的变化及对烧伤创面愈合的影响；在体验证ADM对JAG1转基因小鼠创面愈合的影响，探讨ADM、JAG1信号通路与ESCs分化和烧伤创面修复的相互关系。研究发现，在小鼠烧伤创面边缘，Notch信号通路的JAG1配体、Notch1受体和Notch靶基因增强子Hes1的蛋白及mRNA水平均显著升高，ADM通过靶向Notch/JAG1信号通路调控ESCs的增殖分化加速修复烧伤创面。此外，我们的研究还证明了ADM可通过抑制miR-124-3p.1和miR-139-5p的表达，使JAG1和Notch1的表达上调，从而改善ESCs的活力并降低创面中MFB的比例，加速创面的愈合和改善瘢痕的形成。该研究对于充分揭示ADM在烧伤创面修复中促进愈合的多种分子调控机制具有重要的科学意义，为临床促进烧伤创面修复，改善创面愈合质量开拓新思路和提供理论依据。该研究方向发表SCI收录论文7篇，在投稿/返修SCI收录论文2篇。