构建我国上市后药品安全性循证评价的证据网络、方法体系和决策模式

The safety of post-market drugs is of a global concern, which is particularly true in China—each year, about 200,000 people develop serious consequences (e.g. death or myocardial infarction) due to drug adverse reactions. This is accountable to the fact that the management of post-market drugs in China is seriously limited with outdated methods and system in drug assessment. The critical issues include the scanty and poor quality of primary evidence, and that the methodological system and the approach policy making are far less developed. ..Clearly identifying these gaps, we propose a series of studies to construct primary evidence body and database for the post-market drug assessment, establish novel and applicable assessment methods, and develop an evidence-based policy making model based on international standards. The details of objectives are three-folds: 1) apply systematic review and medical informatics methods to develop drug safety evidence network and database – using hypoglycemic drugs as demonstration – so as to address the issue about evidence scanty; 2) apply systematic review, measurement theory, and statistical simulation to develop risk of bias assessment tool for drug safety evidence, and propose novel methods for synthesizing drug safety evidence, including the identification of most appropriate effect measures and statistical models for evidence synthesis; 3) on the basis of the GRADE system – an internationally recognized approach to preparing recommendations, we will develop an decision model for evidence-based policy making on post-market drug safety to improve the efficiency of decision making.

上市后药品安全问题是全球共同面临的严峻挑战，我国尤为突出：每年约20万人由于药品不良反应导致严重后果（如死亡、心梗等）。根本原因是我国上市后药品监管受制于严重滞后的评价水平和手段；而评价的瓶颈问题在于：基础数据匮乏、单一且可靠性差；评价方法和技术、决策方式都严重落后。.针对以上关键问题，本课题旨在构建我国上市后药品安全性评价基础证据、创新评价方法和技术、创建基于国际标准体系的决策模式，从整体上提高评价和监管水平。具体目标包括：①以降糖药为示范，运用循证医学与信息学等手段构建上市后药品安全性证据网络和数据库，解决基础数据匮乏问题；②采用循证医学、测量理论、统计学模拟等方法开发上市后药品安全性证据的偏倚风险评价工具、创新相应证据的统计学合成方法、确定最优定量合成效应指标和统计模型，提高评价方法和技术；③基于全球公认的GRADE方法体系，构建药品安全性评价循证决策模型，实现决策方式科学化。

上市后药品安全问题是全球共同面临的严峻挑战，我国尤为突出。根本原因是我国上市后药品监管受制于严重滞后的评价水平和手段；而评价的瓶颈问题在于：基础数据匮乏、单一且可靠性差；评价方法和技术、决策方式都严重落后。.本课题以降糖药物的安全性评价为范式，开发和建立了上市药品安全性循证评价的关键方法和决策模式，最终形成了上市药品安全性循证评价的研究理论框架和关键方法。具体内容包括：（1）运用循证医学与信息学等手段，以降糖药为范式研究对象，构建上市后药品安全性评价证据数据库，评价GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、α糖苷酶抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮类6类降糖药品的安全性；（2）采用循证医学、测量理论、数值模拟等，开发了5个关键循证评价方法和工具:①优化了现有针对随机对照试验、队列研究和病例对照研究的偏倚风险评价工具；②形成了药物安全性系统评价/Meta分析研究和报告推荐标准；③建立了提高剂量反应Meta分析方法学质量的推荐意见；④开发了新的罕见不良事件证据合成模型，即渐近方差双重逆正弦置换法；⑤比较了连续性校正法、Peto法、M-H法、广义线性混合模型、贝叶斯法、逆正弦转换法6种合并方法的统计学性能，建立了不同情况下各种罕见事件合并方法的选择路径；（3）建立了基于GRADE体系的药品安全性决策模式，并将该方法用于降糖药物的安全性评价。.研究结果共发表学术论文18篇，其中SCI论文11篇（含国际权威医学期刊BMJ2篇、学科顶级杂志2篇、中文核心期刊论文7篇。培养博士生2名、硕士生3名。实证研究结果已被纳入UpToDate临床诊疗手册，还被用于哥伦比亚糖尿病临床实践指南，澳大利亚心力衰竭预防、检测和管理指南等临床实践指南的制订。形成的方法与工具可用于提升上市后药品安全性评价水平，为上市后药品风险管理，尤其严重罕见不良事件的溯源和归因判断提供关键支撑；解决了现有罕见不良事件证据模型面临方法和技术瓶颈；优化了上市后药品安全性决策模式。