环境因素对海马神经环路更新的影响在阿尔茨海默病发生发展中的作用及其机制研究

It is known that cognitive decline is the major clinical symptom of Alzheimer's disease (AD). The alteration in cognitive function is closely related to normal renewal of the hippocampal neuronal circuits. Evidence indicates that environmental factors take part in the regulation of generating new neurons and programming cell death during embryonic development, suggesting that environmental factors may also take part in the renewal of neuronal circuits through affecting the removal of mature neurons, and subsequently produce an effect on cognitive function. Our previous studies have shown that environmental factors are able to influence the synaptic plasticity of hippocampal neuronal circuits. Adrenergic receptors have also been found to mediate environmental factors induced modification of hippocampal neural circuit plasticity. In the application, we will conduct experiments in normal and transgenic AD mouse models to analyse whether environmental factors impact neuronal replacement to alter cognitive function by adrenergic receptors or other factors. Furthermore, by using imaging and biochemical techniques, we also plan to investigate how various effects of environmental factor on the function of neural circuits in elderly and further explore the impact of environmental intervention on the occurrence and development of AD through prospective studies in both normal and elderly AD patients. The study will provide new strategy for preventing or delaying age related brain cognitive decline in the elderly and cognitive defect in AD patients.

阿尔茨海默病（AD）以进行性认知功能减退为临床特征，而认知功能的改变与海马神经环路的正常维持和更新密切相关。环境因素在胚胎发育期参与调节神经元产生和程序性死亡的证据，提示环境因素也可能通过影响成熟神经元的发生和清除而参与神经环路的新旧更替，继而影响认知功能。我们前期的流行病学及临床研究证明了环境因素可能与AD的发生、发展有关；我们前期的研究也发现环境因素可影响成年海马神经环路突触可塑性，而肾上腺素能受体可能介导了这一过程。本项目将在正常和AD转基因小鼠中，分析环境因素如何通过肾上腺素能受体或其他因素影响海马神经环路的新旧更替及改变认知功能的。同时，本研究还将观察环境干预是否可预防或延缓老年人认知功能的减退和AD的发展，并采用功能影像学等技术进一步在正常老年人群及AD患者中验证环境因素对海马神经环路的影响。课题的开展将为有效预防和延缓AD的发生、发展提供新途径。

阿尔茨海默病（AD）以进行性认知功能减退为临床特征，而认知功能的改变与海马神经环路的正常维持和更新密切相关。环境因素在胚胎发育期参与调节神经元产生和程序性死亡的证据，提示环境因素也可能通过影响成熟神经元的发生和清除而参与神经环路的新旧更替，继而影响认知功能。我们前期的流行病学及临床研究证明了环境因素可能与AD的发生、发展有关；我们前期的研究也发现环境因素可影响成年海马神经环路突触可塑性。本项目通过实验研究发现，AD病理微环境下，海马DG区神经发生能力已经减弱，其细胞增殖和分化受到了影响，神经细胞大量停滞在神经前体细胞状态，不能整合到神经环路中发挥作用。另一方面，AD小鼠海马DG区神经营养因子BDNF和NGF的mRNA水平显著降低，与AD小鼠神经发生减弱有关。AD小鼠脑海马DG区凋亡相关因子Bcl2/Bax比值显著降低，说明AD中神经细胞死亡增多。上述原因造成了AD小鼠海马DG区成熟神经元补充不足和死亡增多，从而最终引起了一系列神经病理症状。 另一方面，本研究观察了环境干预是否可预防或延缓老年人认知功能的减退、减缓或改善MCI和AD的发展，并采用脑电生理等技术进一步在正常老年人群，MCI及AD患者中验证环境因素对海马神经环路的影响。课题实施中，研究者采用多模块化的训练模式，根据每个个体的不同认知域的受损范围和程度，进行个体化的多认知域训练，并且这些难度的调整也由计算机判断个体训练的结果后自行调整。神经心理测评结果表明，经过6个月认知训练，多模态训练可有效提高MCI患者的整体认知功能，注意能力，执行能力，部分视空间能力和部分记忆能力。训练获益可保留至训练结束6月以后。临床神经电生理提示：认知训练可提高MCI患者在执行工作记忆任务过程中的成绩，并与信息编码期来自顶叶内侧的P300波幅相关。综上，本课题揭示了AD高危状态下认知相关区域海马的神经元在发生、增殖、分化和死亡方面的变化。同时，认知训练可改善AD早期，即MCI患者的认知，这一过程可能时由顶叶相关皮层介导的。