氟钙钛矿型KMnF3 纳米晶作为新型T1造影剂的设计、表面化学修饰与核磁共振成像研究

Past decades have seen rapid development of contrast agent-enhanced magnetic resonance imaging (MRI). as a new non-invasive imaging technique, physiological events such as the tumor's pathological changes can be observed directly through this technique, which makes it one of the most powerful tools for clinical diagnosis. Currently Gd3+ containing or doped contrast agent is mostly dominated. However, serious clinical side effects (Nephrogenic systemic fibrosis) on the patients and the environmental pollution of the urban sewer resulted from administration of Gd3+ containing contrast agent have been seriously acknowledged. Those drawbacks drive scientists to explore non-lanthanide-comprising contrast agents. To overcome those problems, we developed, for the first time, PEGylated fluroperovskite KMnF3 nanocrystal as a new type of T1-weighted contrast agent, primary results showed the noncytotoxic contrast agent has much high relavixity (hundreds of times as that of the current MnO contrast agent) and is capable of enhancing in-vivo brain MR imaging. Based on those results this project will focus on the contrast agent's in-vitro performance (decorations, cytotoxicity, relaxivity) and in-vivo performance (target, retention time，imaging performance) after surface decoration with defined ligands. We aimed at achieving a new type of contrast agent with high stability under physiological condition, high relaxivity, targeting ability, high quality of in-vivo imaging. We endeavor to supply the fundamental research data before it comes to clinical application.

造影剂增强的核磁共振成像术是最近几十年迅速发展起来的一种无损医学影像检查技术。由于其可以直观获得一些生理情况诸如肿瘤病理变化特征等，正日益成为临床诊断最有力的检测手段之一。稀土钆剂是当前T1造影剂领域研究的重要研究对象。但近年来发现了注射该类造影剂会导致临床副作用，以及城市地下水钆超标对生态带来的污染。这些弊端使得科学家把眼光投向非镧系金属的造影剂。本项目针对以上问题，首次提出氟钙钛矿型KMnF3 纳米晶作为新型T1造影剂，前期研究显示出这一超细纳米晶在聚乙二醇修饰后具有很高的弛豫效率（为目前报道的锰纳米造影剂MnO的数百倍），以及对脑部精细结构的显影增强。本项目主要研究不同表面修饰条件下KMnF3 纳米晶的体外表现（修饰效果、细胞毒性、弛豫效率）和体内表现（靶向性、保留时间、成像效果）。旨在获得一种新的具有高生理稳定性、高弛豫率、靶向性和高质量活体成像的新型造影剂，为其走向临床提供数据。

纳米医学在过去的数十年间取得了巨大的进步。新的纳米药物不断出现，如紫杉醇和阿霉素的纳米制剂已经进入临床，基于新的纳米材料和基础而设计的诊断材料与器件也层出不穷，部分已经在临床中显示了巨大的应用前景。磁共振造影剂是通过内外界弛豫效应和磁化率效应间接地改变组织的磁共振信号强度的一类诊断药物。目前临床上使用的药物均为仿制或进口。缺乏相应的基础研究上我国在这领域创新能力较低的重要原因。本项目只是在此背景下开展基础的无机药物化学研究，力争为临床提供新的磁共振造影剂。在过去的四年我们开展了以下研究：不同表面修饰条件下KMnF3 纳米晶的体外表现（修饰效果、细胞毒性、弛豫效率）和体内表现（靶向性、保留时间、成像效果）。针对不同的肿瘤模型（鼠源原位肝癌模型、裸鼠皮下多种肿瘤模型，裸鼠直肠癌肝转移模型，裸鼠胶质瘤原位模型和裸鼠皮下PDX模型）进行毒理学评价和成像效果评价。获取的重要结果包括：1) 药代动力学与毒理研究发现该造影剂在动物水平上是安全的；2）活体磁共振增强，造影剂对鼠源原位肝癌模型、裸鼠直肠癌肝转移模型都有明显的对比度提高，最小的病灶可以观察到0.4毫米。与泰乐影和普美显相比肝靶向成像效果更好。3）小尺寸的造影剂对于裸鼠皮下PDX模型的成像效果明显高于马根维显，另外我们还发现了其血管增强效果，可能作为血池造影剂，也对裸鼠胶质瘤原位模型具有明显的提高。4）通过表面修饰多肽特异识别，发展了低剂量的肿瘤靶向造影，裸鼠皮下多种肿瘤模型有明显的影像对比度提供。5）我们还开展了利用钆掺杂的普鲁士蓝作为磷酸结合剂、三氧化二砷自载体的工作。我们的研究为临床肿瘤诊断提供了基础数据。