多功能负载的三氧化二砷纳米给药系统

Arsenic trioxide (ATO) is the first-line chemical drug for treatment of acute promyelocytic leukaemia (APL). Due to inappropriate pharmacokinetic and systemic toxicity it is still not applicable for chemotherapy of solid tumors. In this project, rare earth arsenite nanoparticle is introduced as multifunal delivered system, because the system contains MRI-activated gadonium ions, and other small molecule drugs ( e.g. Paclitaxel, PTX) can be loaded into the nano-carrier. More omportant, the anticancer ATO was internalized into nano carrier, and unload of the drugs (ATO or the mixture of ATO and PTX) can be triggered by inorganic phosphates (PI) in vivo through an anion-exchange reaction. The new unloading strategy was performed for the following item studies:1) chemical synthesis of rare earth arsenite nanoparticle with or without loading paclitaxel and their releasing behavior triggered by Pi; 2) target, pharmacology and toxicology on the cellular and molecular level; 3) orthotropic and chemical-induced liver cancer models are established for (combined) chemotherapy; 4) MRI -guided drug release, cell phagocytosis and in vivo diagnosis and therapy. We will try to explore the new chemical state of multifunal ATO nano-delivery system, and fully evaluate the chemotherapy of solid (liver) cancer. Our research will enrich the scope of arsenic pharmaceutical chemistry, as well as drug delivery system. Furthermore, it might contribute a type of new candidate drug or new delivery system for clinical chemotherapy of solid tumor.

三氧化二砷是目前治疗急性早幼粒细胞白血病的一线化疗药物。由于其药代动力学和毒性等问题使其难以用于实体瘤的临床治疗。本项目引入稀土亚砷酸纳米颗粒作为三氧化二砷的新的多功能载体，该纳米给药系统含有磁共振探针离子（稀土钆）,同时该纳米载体可以负载其他小分子抗癌药（紫杉醇），重要的是内化于颗粒中的砷通过与体内磷酸根离子交换反应置换出游离态三氧化二砷或者其他小分子抗癌药. 利用这一新的卸载原理，我们将开展以下研究：1）纳米给药系统的化学制备与磷酸刺激下的卸载机理；2）细胞和分子水平上的靶向给药和药理毒理研究；3）以原位植入和化学诱导肝癌作为动物模型研究其化学（联合）治疗的效果。4）磁共振引导的体外药物释放，细胞吞噬，活体诊断与治疗。本项目旨在探索新化学形态的多功能载药体系对实体瘤(肝癌）的治疗。本项目的实施将会丰富砷药物化学和新载药体系的基础研究，为实体瘤的临床化学治疗提供新的候选药物和给药系统。

三氧化二砷是我国中医被现代医学认可是典范之一，作为治疗M3型白血病的一线药物已经取得了巨大的成功。从国内外开展了大量临床研究，但是在实体瘤的治疗上结果来看没有取得显著的效果，药代动力学和毒性不适合作为临床实体瘤治疗药物。纳米制剂由于EPR效应，容易修饰等特性可以提供药物的靶向性，这对于对于改善药物动力学，降低毒性困难有所提高。本项目以稀土稳定的亚砷酸纳米药物为主要研究对象，在后文中我们有时候也将其称为：自载药物，纳米药物，三氧化二砷前药。. 在本项目中，我们成功合成了负载紫杉醇的亚砷酸钆纳米复合物。调整不同的合成条件获得了尺寸和形貌不同的亚砷酸钆，并且对其结构开展了初步的表征。开展了砷纳米载体对肿瘤细胞尤其是肝癌细胞的毒性，迁移侵袭，增殖，凋亡等诸多表型的研究。我们建立了多个肿瘤模型，包括：紫杉醇耐药性HCT 116 直肠癌模型；MYC-转基因肝癌模型；结直肠癌PDX模型；VX2兔源肝癌模型。其中VX2兔源肝癌模型用于经动脉给药的介入研究。在MYC-转基因肝癌模型我们系统研究了药代动力学和药理毒理作用以及宏观的药效学。也间接研究了药物释放的时空特点。我们利用磁共振成像和三维重构评价了转基因小鼠的治疗。. 我们的研究丰富了纳米砷药物的研究，对其未来困难走向临床提供了丰富的基础研究数据。乏磷条件下肿瘤的抑制机制迄今为止没有被研究过，这也是本课题留下的最大悬念。我们将在新的国家自然科学基金（纳米药物稀释小球在肝癌介入治疗中的临床前研究，82060335）的支持下揭示这一悬念。这一研究具有重要的肿瘤生物学意义。