HO-1调控在DON诱导胎盘氧化应激中的分子机制

Deoxynivalenol (DON) is one of the most dangerous contaminations in cropper. The lower dosage of DON exposure in gestation can lead to serious development toxicity, but the toxicological mechanism is still largely unknown. Based on the hypothesis that MAPK-Nrf2/HO-1 signaling pathway mediated placental oxidative stress could be associated with DON induced development toxicity, the present study will be designed to build embryotoxicity animal model induced by gestational DON exposure with lower dosages, and then evaluate relationship between HO-1 expression and placental oxidative stress. Moreover, we further discuss the dose-dependent and time-dependent manners of HO-1 expression and the relationship between ROS generation and HO-1 expression in the BeWo cell line under DON treatment. Meanwhile, different blockers of MAPK signaling transduction will be used to evaluate the HO-1 regulation signalling pathway through detecting the Nrf2 transposition and activation. The implementation of present project is not only helpful to complete the molecular mechanisms of DON induced development toxicity, but also favorable to find the effective molecular marker. The main outcomes of present study could supply important information for prewarning and risk assessment in DON induced developmental damage.

脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）被认为是农产品中的最危险的污染物之一。研究证实妊娠期较低剂量的DON暴露即能导致严重的胚胎发育毒性，但其毒理机制还不清楚。我们假设MAPK-Nrf2/HO-1信号通路介导的胎盘氧化应激与DON诱导的胚胎发育毒性密切相关。基于此，本研究拟首先建立妊娠期较低剂量DON暴露致胚胎发育毒性的动物模型，探讨HO-1在DON诱导胎盘氧化应激所致胚胎发育毒性中的作用。在此基础上，采用BeWo细胞系，给予不同剂量的DON染毒，验证HO-1在DON染毒下胚胎滋养层细胞表达的时间和剂量-效应关系以及与ROS水平的相互关系；并应用不同的MAPK信号通路阻断剂，通过检测Nrf-2转位与活化，研究MAPK-Nrf2对HO-1调控的信号通路。本项目的实施不仅有助于完善DON所致胚胎发育毒性的分子机制研究，还能确定其效应分子标记物，为DON导致发育损伤的早期预警和风险评估提供基础资料。

脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）是单端孢霉烯毒素家族中的成员之一，它被认为是农产品中的最危险的污染物之一。许多粮谷类都可受到DON的污染，如小麦、大麦、燕麦和玉米等。在全世界范围内，DON是最常见的一种污染粮食、饲料和食品的霉菌毒素之一，世界各地均有相关报道，特别在中国、日本、美国、阿根廷和南非，严重影响人和牲畜的健康。研究证实妊娠期较低剂量的DON暴露即能导致严重的胚胎发育毒性，但其毒理机制还不清楚。我们假设MAPK-Nrf2/HO-1信号通路介导的胎盘氧化应激与DON诱导的胚胎发育毒性密切相关。基于此，本研究拟首先建立妊娠期较低剂量DON暴露致胚胎发育毒性的动物模型，探讨血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）在DON诱导胎盘氧化应激所致胚胎发育毒性中的作用。在此基础上，采用BeWo细胞系，给予不同剂量的DON染毒，验证HO-1在DON染毒下胚胎滋养层细胞表达的时间和剂量-效应关系以及与ROS水平的相互关系；并应用不同的MAPK信号通路阻断剂，通过检测Nrf2转位与活化，研究Nrf2对HO-1调控的信号通路。实验结果发现DON 摄入可造成小鼠的胎盘损伤，并具有胚胎发育毒性。低剂量 DON 摄入引起的各项效应并不明显，中剂量 DON 主要造成子代小鼠骨骼畸形，高剂量 DON 摄入主要引起吸收胎。而机制研究发现氧化应激可能在DON发挥其胚胎毒性过程中起到一定的作用，而DON对Nrf2/HO-1通路的表达也起到潜在的抑制作用。而HO-1可作为DON遗传和胚胎发育毒性的效应标志物。综上所述，本项目的实施不仅有助于完善DON所致胚胎发育毒性的分子机制研究，还能确定其效应分子标记物，为DON导致发育损伤的早期预警和风险评估提供基础资料。同时也为改善DON所致胚胎毒性提供理论依据。