以抗肿瘤药物外渗泵为靶的吲哚类药物设计

肿瘤细胞表面存在一类糖蛋白负责把已进入胞内的抗肿瘤药物转运到胞外。这类糖蛋白又称外渗泵。外渗泵的活性增强时，胞内抗肿瘤药物的浓度降低到无效水平，发生肿瘤耐药。2001年报道的Fumitremorgin C类似物在一定程度上逆转外渗泵的功能，有抗肿瘤耐药性。Fumitremorgin C类似物的结构使申请者认识到，改善水溶性和生物利用度对提高它们的抗肿瘤耐药性至关重要。因此，本项目以申请者提供的1-(二甲氧乙基)-3-咔啉羧酸为关键中间体，经偶联、环合、氧化等步骤合成1位羧乙基取代的Fumitremorgin C类似物。1位羧乙基再与氨基酸反应，得目标物。1位引入氨基酸的可成盐性和可增强生物利用度的功能，即改善水溶度又提高生物利用度。1位引入氨基酸的可变性和母核可变性相结合，使本项目合成的化合物有充足的可选择性。本项目的化合物经细胞筛选可为肿瘤细胞多重耐药和交叉耐药提供有逆转作用的先导结构。