纳米结晶吸收机制的研究及其在设计、评价新型纳米结晶中的应用

提高难溶性药物的口服生物利用度是制剂学领域的一大难题。众所周知，纳米结晶技术可以通过增加水溶性提高生物利用度、克服药物的自身不足。本课题组的研究表明：与固体分散体(Nimotop?)相比，尼莫地平纳米结晶口服生物利用度的确增加，但是其溶出度却明显降低，即尼莫地平纳米结晶的水溶性与生物利用度之间没有直接关系。由此，本课题组认为：纳米结晶很可能以结晶态直接吸收。本项目旨在研究纳米结晶的吸收机制。通过制备、评价不同粒径/晶型的纳米结晶，研究粒径/晶型对难溶性药物水溶性和生物利用度的影响，为吸收机制的研究积累事实依据；应用现代化技术手段，从细胞水平、组织水平乃至整体动物水平研究(定性、定量)纳米结晶的吸收机制；最后，基于纳米结晶的理化性质和吸收机制，建立纳米结晶的质量标准，设计适合口服的纳米结晶药物传递系统。本项目对难溶性药物的开发以及纳米结晶技术的应用具有先进的理论指导意义和实际应用价值。

一般认为水溶性和膜透性是影响药物吸收的两个关键因素，因此提高难溶性药物口服生物利用度是药剂学领域的一个重要课题。纳米结晶技术由于其载药量高、安全性好、制备工艺简单而备受研究人员的亲睐，口服纳米结晶药物传递系统（oral nanocrystal drug delivery system，ONCDDS）已经成为提高难溶性药物口服生物利用度的重要手段。本课题组前期研究结果表明：与固体分散体（Nimotop®)相比，尼莫地平纳米结晶口服生物利用度的确增加，但是其溶出度却明显降低，即尼莫地平纳米结晶的水溶性与生物利用度之间没有直接关系。基于此，本研究紧紧围绕纳米结晶的吸收机制，选择8种难溶性药物为模型，通过不同技术手段制备了不同粒径/晶型的纳米结晶，运用先进的现代化技术对其进行全面表征，确定将动态光散射技术与激光衍射相结合，辅以电镜的直观表征可以准确测定纳米结晶的粒径；对纳米结晶的稳定性进行了考察，详细记录了纳米结晶在稳定性研究过程中的外观变化，并监测其理化性质，确定了影响纳米结晶稳定性的关键因素；研究了纳米结晶在不同溶出介质及不同条件下的溶出，发现纳米结晶的粒径、晶型及形态均会影响纳米结晶的水溶性；研究了纳米结晶在动物体内的药物动力学，发现纳米结晶可以提高难溶性药物的口服生物利用度，但与体外溶出并不一定存在相关性；以尼莫地平纳米结晶为例的吸收机制研究，揭示了纳米结晶的吸收机制为：尼莫地平纳米结晶经巨胞饮和小窝蛋白介导的胞吞被肠细胞摄取，经肠细胞内一系列生物转运后，被外排至肠系膜淋巴中，从而避免了首过效应，提高了尼莫地平纳米结晶的口服生物利用度；最后，确定了尼莫地平纳米结晶口服吸收的临界粒径。本研究的开展对于设计粒径一定、晶型恰当的有特异性吸收方式的新型ONCDDS具有重要指导意义。截至目前，本研究已发表21篇文章，均为SCI收载，国内授权专利一项，达到了我们初始定的目标。