多肽-金属配合物纳米结晶及其口服吸收机制的研究

如何实现肽类生物大分子经胃肠道粘膜的高效、稳定化传递是一项具有挑战性和重要性的前沿课题。本课题拟构建一种新型的多肽-金属配合物纳米结晶给药系统，可以在不产生新分子实体以及不采用载体材料的前提下促进多肽大分子的透膜传递。结晶过程温和、工艺简单，药物晶体化后具有良好的理化稳定性。本项目拟在对多肽纳米结晶的可控生长和稳定化研究的基础上，探讨其经肠粘膜的吸收转运机制，为纳米结晶化多肽类药物的粘膜传递提供实验依据和理论参考。该系统的构建模式及相关研究国内外未见报道，成功发展这一新型给药系统，对提高多肽类药物的临床治疗效果，促进生物大分子传递系统的发展，将有着重要的研究价值和广阔的应用前景。

如何实现肽类生物大分子经胃肠道粘膜的高效、稳定化传递是一项具有挑战性和重要性的前沿课题。蛋白质结晶化为改善此类药物的稳定性和体内传递提供了新的方向。本项目在已有工作的基础上，以胰岛素为模型药物，构建了一种新型的基于金属配合物的多肽纳米结晶给药系统，可以在不产生新分子实体以及不采用载体材料的前提下促进多肽大分子的透膜吸收。胰岛素结晶收率>85%，粒径150-250nm，粒度分布均匀且分散性良好；经表面修饰后zeta电势升高为+20-30mV。结晶化蛋白很好的保持了原有生物活性(>90%)，可体外持续释放12h。Caco-2单层细胞摄取和转运实验结果表明：表面修饰材料可打开细胞之间的紧密连接，促进纳米结晶经细胞旁通路。体内药效和药代动力学结果表明：胰岛素裸晶降血糖作用不明显，和阴性对照组相比没有显著性差异；经表面修饰后在糖尿病模型大鼠体内具有明显的降血糖作用，2-3小时血糖浓度即降低为初始血糖的70%-50%，降血糖效应可维持12小时，相对生物利用度为3.8-7.1%，达到了本课题的预期研究目的。本课题研究成果对提高蛋白多肽类药物的临床治疗效果及促进生物大分子传递系统的发展, 将有着重要的学术价值和广阔的应用前景。