新型激酶抑制剂：8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类的合成和抗肿瘤活性研究

通过对4-芳氨基喹唑啉类蛋白激酶抑制剂药效团的分析，利用药物分子设计中的骨架迁跃法，首次提出了8-羟基（或甲氧基、氟）-2-芳基-1-异喹啉酮类与4-芳氨基喹唑啉类具有相同的药效团，应该具有抑制激酶活性和抗肿瘤活性的设想。分子模拟对接和初步实验结果也支持这一设计思想。本项目首先设计合成6，8-二甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类、8-羟基-6-甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类、8-羟基-6-甲氧基-5-酰胺基-2-芳基-1-异喹啉酮类等几个系列化合物；其次从分子水平考察8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，以确证此类化合物是新型的激酶抑制剂；最后从细胞水平和整体动物水平确证8-羟基-2-芳基-1-异喹啉酮类的抗肿瘤作用，并初步阐明其构效关系。本项目的开展不仅可丰富4-芳氨基喹唑啉类骨架迁跃类型，而且可获得新型结构的激酶抑制剂，具有重要理论意义和潜在的研发前景。

本项目完成了以下五方面的工作：一、通过对4-芳氨基喹唑啉类蛋白激酶抑制剂药效团的分析，利用药物分子设计中的骨架迁跃法，首次提出了8-羟基（或甲氧基）-2-芳基-1-异喹啉酮类与4-芳氨基喹唑啉类具有相同的药效团，应该具有抑制激酶活性和抗肿瘤活性的设想。分子模拟对接和初步实验结果也支持这一设计思想。本项目首先设计合成6，8-二甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物10个，8-羟基-6-甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮类化合物10个，采用H-NMR和HRMS表征了其结构。采用A431和A549细胞评价了其抑制肿瘤细胞增殖的活性；选择细胞水平活性较好的7个化合物，采用Elisa法，考察了抑制EGFR的活性，发现此类化合物具有抑制EGFR的活性，证明了我们的设计思想，丰富了EGFR抑制剂的结构类型。二、设计合成了10余种2-芳基-1,3-异喹啉二酮，采用MTT法考察了其抑制人肿瘤细胞A431, A549和PC3的活性，采用裸鼠移植瘤模型，考察了1个化合物的体内抗肿瘤活性，结果表明，2-芳基-1,3-异喹啉二酮类具有抑制人肿瘤细胞增殖的活性和明显的体内抗肿瘤活性。三、基于骨架迁跃原理，我们设计合成了一系列5-位连接有羟肟酸片段的N-芳基水杨酰胺类化合物，考察了其抑制EGFR和HDACs的活性和抑制人肿瘤细胞A431，A549和HL-60的活性，发现了结构新颖的HDAC–EGFR双重抑制剂，探讨了构效关系。四、设计合成了一系列N-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶基吡啶苯磺酰胺类，考察了此类化合物抑制人肿瘤细胞HCT-116,U-87 MG 和MCF-7的活性，总结了构效关系，考察了其中1个活性最好的化合物的体内抗肿瘤活性，结果表明，此类化合物是有效的抗肿瘤剂。五、设计合成了10余种带有N-甲基哌嗪的二芳基脲衍生物，采用MTT法评价了其细胞毒性，发现两种化合物具有较强的细胞毒性，探讨了构效关系。本项目的实施，已经发表5篇SCI论文,申请国家发明专利5项。