新型HIV整合酶抑制剂取代3-羟基-4-喹啉酮类化合物的设计合成及活性研究

1.研究内容：以2007年首个上市的HIV整合酶抑制剂MK-0518为先导物，保留与整合酶活性中心镁离子有效结合的药效团，经结构演化，设计合成全新结构骨架的取代3-羟基-4-喹啉酮类系列化合物，研究此类化合物对HIV整合酶3'-过程和链转移的抑制活性、抗病毒活性及细胞毒性，为发现整合酶抑制剂类抗HIV创新药物奠定基础。2.研究意义：目前临床主要应用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂治疗AIDS，但极易出现耐药性，且不能清除T细胞及单核细胞内的HIV病毒；HIV整合酶抑制剂能阻断HIV与宿主细胞染色体的整合，对清除病毒有重要意义，而且，在人体内尚未发现整合酶的细胞类似物，所以整合酶是寻找新的抗HIV药物的理想靶点。新近批准上市的HIV整合酶抑制剂MK-0518具有疗效高，无交叉耐药性，毒副作用小等优点。本项目设计合成全新结构骨架的MK-0518"Me Too"药物，有望发现抗HIV新化学实体。