新型1－芳基苯旦卓类似物的设计、合成及活性研究

多巴胺D1受体是一类重要的神经递质受体，与多种中枢神经系统疾病的发病和治疗密切相关，尤其是精神分裂症和帕金森氏病。1－芳基苯旦卓是作用于多巴胺D1受体的重要母核结构，但由于生物利用度低、副作用明显和代谢稳定性差等缺点，该类化合物的应用受到极大的限制。苯旦卓母核的儿茶酚片断的水溶性和"首过"效应是导致这些问题的主要原因，其中8-位羟基作为氢键供体与受体作用是这类化合物具有多巴胺受体活性的关键。本项目拟在我们小组前期工作基础上，用一系列的胺、酰胺、磺酰胺、杂环等作为该片段的经典和非经典生物电子等排体，既保留8－位的氢键供体性质，又可提高该类化合物的成药性；同时，鉴于多靶点（尤其是多巴胺和5-羟色胺受体）药物在神经系统药物研究中的发展趋势，本项目也拟将5-羟色胺受体活性引入到苯旦卓结构中，发展一类多巴胺和5-羟色胺多功能化合物，并进行体内外药理、药效学研究，以得到1－2个有研究前景的化合物。

多巴胺D1受体是一类重要的神经递质受体，与多种中枢神经系统疾病的发病和治疗密切相关，尤其是精神分裂症和帕金森氏病。1－芳基苯旦卓是作用于多巴胺D1受体的重要母核结构，但由于生物利用度低、副作用明显和代谢稳定性差等缺点，该类化合物的应用受到极大的限制。苯旦卓母核的儿茶酚片断的水溶性和"首过"效应是导致这些问题的主要原因，其中8-位羟基作为氢键供体与受体作用是这类化合物具有多巴胺受体活性的关键。.本项目在小组前期工作基础上，用一系列的胺、酰胺、磺酰胺、杂环等作为该片段的经典和非经典生物电子等排体，合成了120多个新化合物，既保留了母体化合物8－位的氢键供体性质，又具有较好的代谢稳定性。部分化合物对多巴胺D1受体活性明显高于母体化合物。其中，化合物3-23b不但具有优异的多巴胺D1受体活性（Ki = 4.88 nM），而且还意外地出现了较好的多巴胺D2受体活性（Ki = 29 nM）。该化合物是一个多巴胺D1受体拮抗剂，D2受体激动剂。在动物实验中，它可以减少L-DOPA诱导的运动障碍，和L-DOPA合用时，不影响L-DOPA的抗PD活性，值得进一步研究。同时，我们发现苯旦卓结构的8-羟基对于多巴胺D1受体的活性是必需的，而7-羟基不是必需的。活性最好的化合物4-27对多巴胺D1受体的Ki值为11.4 nM。最后，鉴于多靶点（尤其是多巴胺和5-羟色胺受体）药物在神经系统药物研究中的发展趋势，本项目也尝试了将5-羟色胺受体活性引入到苯旦卓结构中，发展了一类多巴胺和5-羟色胺多功能化合物，这些化合物具有中等至良好的多巴胺D1、D2和5-HT1A受体活性，是多巴胺D1和D2受体拮抗剂，5-HT1A受体激动剂。其中，化合物5-35b表现出有一定多靶点神经递质稳定剂特性，对多巴胺D2，D3和5-HT1A受体的Ki值分别为7.88 nM，1.62 nM和1.06 nM，与临床III期的抗帕金森氏症药物Pardoprunox的受体亲和力相当。适用于抗精神分裂症的研究。.项目执行期间，共发表SCI论文15篇，申请发明专利8篇，获授权3篇。项目负责人2011年获国家杰青资助。