新颖结构二聚单萜吲哚生物碱的发现与抗癌活性研究

The structure of monoterpenoid bisindole alkaloids is complex, novel, diverse and has significant biological activity, which is an important source of drug screening and discovery. Our previous study showed that three monoterpenoid bisindole alkaloids from Tabernaemontana bovina (Apocynaceae) had significant inhibitory activity on the growth of five human cancer cells. Therefore, this project intends to first isolate and identify monoterpenoid bisindole alkaloids from 5-6 species of Apocynaceae from Yunnan, and then to form new structures of monoterpenoid bisindole alkaloids by biomimetic assembly of left and mixed monoterpene indole alkaloids with large amounts but weak activity or no activity. The isolated monoterpenoid bisindole alkaloids were assayed for antitumor activity and to explore the structure-activity relationship. The method could provide as much as possible the monoterpenoid bisindole alkaloids of new or high content, while avoiding the loss of monoterpenoid indole alkaloids and trace amounts of monoterpenoid bisindole alkaloids before the isolation and purification. The research model of "separation - transformation - separation - activity screening" is of great significance for the rapid discovery of novel structure of monoterpenoid bisindole alkaloids, increasing their content or activity. It is expected to identify 100 isolates of monoterpenoid bisindole alkaloids, of which 1-2 compounds have significant activity, and provide the basis for further development of innovative drugs and rational exploitation and utilization of resources.

二聚单萜吲哚生物碱结构复杂、新颖多样，具有显著的生物活性，是药物筛选和发现的重要源泉。前期工作发现夹竹桃科植物药用狗牙花中的3个二聚单萜吲哚生物碱对五株人癌细胞具有显著的体外生长抑制活性。因此，本项目拟对5-6种云南产夹竹桃科植物的二聚单萜吲哚生物碱先进行富集分离鉴定，然后对其中量大但活性弱或无活性的单分子单萜吲哚生物碱混合物不经纯化直接进行针对性仿生偶联反应，形成新的二聚单萜吲哚生物碱，进行抗肿瘤等活性筛选，探讨构效关系。如此可避免单分子生物碱纯化前的损失，尽量多地得到结构新颖或含量高的二聚单萜吲哚生物碱。这种“分离-改造-分离-活性筛选”的研究模式对快速发现新颖结构的二聚单萜吲哚生物碱、增加其含量或活性等具有重要的意义。预期分离鉴定二聚单萜吲哚生物碱100个，其中1-2个化合物具有显著的活性，为进一步的创新药物研制和合理开发利用资源提供依据。

二聚单萜吲哚生物碱结构复杂、新颖多样，具有显著的生物活性，是药物筛选和发现的重要源泉。本项目拟采集资源丰富的云南产夹竹桃科植物，主要为狗牙花属、蕊木属、鸡骨常山属、蔓长春花属等植物 6-8 种，开展生物碱的提取及分离。探索单分子生物碱混合物的仿生偶联反应，并进行产生的二聚单萜吲哚生物碱的分离鉴定，进行抗肿瘤和乙酰胆碱酯酶抑制等活性测试，评价所得化合物的活性及药用价值，探讨构效关系。. 项目进行过程中，采集了分布云南的11种夹竹桃科植物（主要为狗牙花属、蕊木属、鸡骨常山属等植物），并对它们的生物碱成分开展分离鉴定，共分离鉴定化合物200个（少量化合物为不同植物中重复得到）。其中4个化合物为新骨架的单萜吲哚生物碱，10个化合物为新的单萜吲哚生物碱，9个化合物为二聚单萜吲哚生物碱。对量大的生物碱strictamine、picrinine、kopsinin、vincanol和12-methoxyvoaphylline等进行了仿生偶联反应探索（酸处理、三氯化铁氧化、过氧化二叔丁基氧化等），希望得到偶联的二聚产物，发现有反应，但未获得分离得到二聚物。. 对部分生物碱进行了肿瘤细胞毒抑制活性筛选，发现一些化合物具有较强的活性。糖胶树中的新骨架单萜吲哚生物碱scholarinine A对Cav3.1 T型钙通道具有较强的抑制作用，IC50值为4.28 M，同时具有神经突生长促进活性，被Nat Prod Rep列为2020年热点化合物。. 项目的实施发现了新的单萜吲哚生物碱，丰富了11种夹竹桃科植物的化学成分内容，为从这些植物筛选其它活性的药用成分提供了新的化合物来源。. 发表论文7篇，其中3篇发表于SCI收录刊物“Tetrahedron Lett”和“Chem Nat Compd”。2篇论文已被SCI收录刊物“Chem Nat Compd”接受。另有6篇论文正在整理，拟投SCI收录国际刊物。培养研究生8人。