三种植物中抗肿瘤二聚单萜吲哚生物碱活性成分研究

从天然产物中寻找具有抗肿瘤活性先导化合物是目前国内外非常活跃的研究领域，其复杂多变的结构和特殊的作用机制可为设计合成新型抗肿瘤活性药物提供模板和思路。本课题组首次从夹竹桃科（Apocynaceae）奶子藤（Bousigonia mekongensis）和中国狗牙花(Ervatamia chinensis)中发现一系列单萜吲哚生物碱，其中含有八个结构新颖的二聚单萜吲哚生物碱，三个vobasine-iboga类型生物碱针对五株肿瘤细胞具有显著体外肿瘤生长抑制活性，其余两个该类型化合物具有较为明显的体外肿瘤生长抑制活性。本项目拟结合植物化学-化学合成-生物学方法对奶子藤属两种植物和狗牙花属一种植物中不同类型二聚单萜吲哚生物碱的发现和构建及其体外抗肿瘤活性的构效关系开展研究，寻找并优选化合物，对优选化合物开展初步机理研究，为发现高效、低毒的抗肿瘤新药候选化合物提供科学依据。

系统研究了三种夹竹桃科植物的生物碱化学成分及其抗肿瘤活性研究，1)从三种植物（奶子藤属2种，狗牙花属1种）中共分离鉴定了136个单萜吲哚生物碱，新生物碱22个，新骨架3个；利用植物化学-化学合成得到二聚单萜吲哚生物碱38个，类型主要涉及eburnamine-aspidospermine、aspidospermine-aspidospermine、eburnamine-ibogan、vobasinyl-ibogan。2) 发现部分生物碱具有显著的体外细胞毒活性，通过构效关系分析，vobasinyl-ibogan类型中C-3-C-10'/C-11'/C-12'取代方式较之组成的单体对细胞毒活性具有关键的影响；发现3个生物碱具有显著的抑制Wnt报告基因Top-flash活性，并首次发现vobasinyl-ibogan类生物碱具有显著的影响自噬-溶酶体通路的作用，为评价该类化合物的抗肿瘤活性提供了重要的科学依据。