超声可视微环境响应饥饿疗法和化学动力学疗法对肿瘤协同治疗机制研究

The use of Fenton's reaction generating reactive oxygen species in situ via ferrous ions and hydrogen peroxide for treatment of tumors is a very promising chemodynamic therapy (CDT). How to optimize the pH value, concentration of hydrogen peroxide, and temperature of tumor microenvironment so as to improve the efficiency of the Fenton reaction generating reactive oxygen species in situ, increasing the tumor therapeutic efficiency of chemodynamic therapy (CDT) and reducing side effects, remains a big challenge. In our previous study, we constructed an injectable liquid-solid phase in situ magnetothermal system for the efficient treatment of tumors,the magnetothermoal therapy can be limited to tumor parts. However, the system can not degrade and cause potential side effects. This project proposes a novel hypothesis of ultrasonic-visualization biodegradable reactive oxygen species (ROS) systems treating tumors. The ROS system responsive to tumor microenvironment in situ were formed through the combination of PLGA, optimized amorphous iron nanoparticles and glucose oxidase. In the project, we investigated the synergistic mechanism of glucose oxidase responsive starvation-like therapy in situ and amorphous iron nanoparticles-based CDT. The degradable ROS system can optimize the tumor microenvironment to enhance the therapeutic efficiency of CDT in situ, which is expected to achieve efficient local treatment of tumor and reduce side effects, thereby providing scientific guidance for the treatment of tumor.

利用亚铁离子与过氧化氢原位产生活性氧的芬顿反应治疗肿瘤，是一种非常有前景的化学动力学疗法。如何优化肿瘤微环境的pH值，过氧化氢浓度及肿瘤所处的温度，提高芬顿反应产生活性氧的效率，从而提高治疗效率，同时减少毒副作用，是一个难题。在前期研究中，我们构建了可注射液固相变型原位磁热系统，能将磁热疗限制在肿瘤局部，高效治疗肿瘤。但该系统无法降解，造成潜在副作用。本项目提出一种新颖的超声可视化生物可降解活性氧系统治疗肿瘤的假设。通过将有机聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA），优化的非晶铁纳米粒子以及葡萄糖氧化酶进行有机结合，形成肿瘤微环境原位响应的活性氧系统，详细研究其原位葡萄糖氧化酶响应饥饿疗法协同增强基于非晶铁纳米粒子的化学动力学疗法治疗肿瘤的机制。该活性氧系统可原位优化肿瘤微环境增强化学动力学疗法的效率，且具有可降解性，有望实现对肿瘤的局部高效治疗，并降低对正常组织的副作用，为肿瘤治疗提供科学指导。

磁热疗法（magnetic hyperthermal therapy, MHT）应用前景良好，可实现空间、时间层面调控。在热疗过程中，由于热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）水平升高导致热抵抗性产生，MHT治疗效率下降。为克服以上问题，本项目设计了两种纳米药物：HP-HIONs@PDA-PEG和HIONCs-GOD，分别通过声动力疗法（sonodynamic therapy, SDT）和化学动力学疗法（chemodynamic therapy, CDT），该两种活性氧相关疗法可产生活性氧物质（reactive oxygen species, ROS），以协同MHT增效治疗前列腺癌的效果。在第一项研究中，应用生物相容性好的磁性纳米材料（HP-HIONs@PDA-PEG），改善肿瘤内部乏氧，提高了SDT、葡萄糖氧化酶催化反应效率，揭示了介孔氧化铁纳米粒在体内外具有类过氧化氢酶活性，在实体瘤乏氧改善、增效多模式治疗中具有很好的应用前景。接着，在第二项研究探讨化学动力学疗法在协同MHT中应用（HIONCs-GOD），证实GOD反应产物可通过供给H2O2、调节肿瘤微环境pH途径促进芬顿反应发生、提升反应水平；同时证实MHT过程通过为芬顿反应提供适宜反应温度增效CDT，揭示了GOD药物、MHT与CDT在肿瘤协同治疗中应用。综上，本项目构建的HP-HIONs@PDA-PEG和HIONCs-GOD可减轻肿瘤乏氧、诱导生成ROS，协同MHT增效肿瘤治疗的效果。声动力疗法和化学动力学疗法可改善热疗过程中热抵抗性，协同MHT。