肿瘤微环境响应的靶向脂质体递药系统构建及其在淋巴转移肿瘤治疗中的研究

淋巴转移是肿瘤难以根治并导致死亡的主要原因，但目前缺乏有效治疗方法。本课题拟通过酶敏感多肽、pH敏感融合多肽和叶酸对PEG化脂质体进行修饰，构建肿瘤微环境响应的淋巴转移肿瘤靶向脂质体递药系统。该递药系统可携带化疗药物快速导向淋巴系统，在保证体内稳定性和最大限度减少巨噬细胞吞噬、截留情况下到达转移的肿瘤细胞；脂质体被肿瘤细胞表面分泌的基质金属蛋白酶剪切脱去PEG"保护外衣"，叶酸介导内化，提高药物递送效率；脂质体携药进入内涵体后受酸性pH环境触发快速释药，高效杀伤肿瘤细胞，提高抗淋巴转移肿瘤的药效。同时结合优选高聚物"压力补偿"和"规避巨噬细胞摄取"策略，递药系统在注射部位和正常淋巴组织残留少，有效防止化疗药物的组织损伤。以上策略在体内"接力式"发挥作用，最终实现高效低毒的淋巴转移肿瘤主动靶向治疗目标，为探索智能新材料、新途径治疗淋巴转移肿瘤提供理论基础和实验依据。

合成酶敏感多肽、pH敏感融合多肽和叶酸主动靶头材料（PEG-MCP-DSPE、GALA-SA 和Folate-PEG-DSPE），并构建含MCP和GALA的叶酸-PEG-脂质体包载化疗药物的递药系统，并通过微环境敏感性、药物泄漏试验、脂质体稳定性等多方面进行了处方工艺优化，考察了含优选比例MCP和GALA的叶酸-PEG-脂质体/DEAE-右旋糖酐递药系统对体外肿瘤细胞生物学行为的影响；对新型递药系统体内靶向性和抗淋巴转移肿瘤作用进行评价，同时还评价了对皮下接种肿瘤的药效。实验结果显示，肿瘤微环境响应的淋巴转移肿瘤靶向脂质体递药系统经组织间隙给药后对淋巴转移肿瘤显示了良好的靶向性和抑制效果；静脉注射后也可较好地抑制实体瘤的生长；生物毒性和组织损伤性实验也表明该递药系统可提高化疗药物或普通脂质包载化疗药物之后的安全性。表明本研究采用的策略在体内综合发挥作用，取得了比单一策略更好的体内药效，为高效低毒的淋巴转移肿瘤主动靶向治疗提供了更多新思路，为探索智能新材料、新途径治疗淋巴转移肿瘤提供理论基础和实验依据。