慢性砷暴露人群激素受体（ER、GR）及其下游基因的表达研究

人类暴露于无机砷引起癌症及多种非癌健康效应成为国际关注的公共卫生问题，多年来学者们对砷的健康效应及发病机制进行了广泛深入研究，但其确切致病机理一直没有共识。最新研究提出砷化物是一类环境激素物质，环境激素具有内分泌干扰作用，影响人体内分泌系统、神经系统、生殖发育并引起肿瘤等。以往少数体外研究证实了砷的激素样效应，但在砷暴露人群体内是否具有激素样效应尚无报道，砷的健康危害是否与其激素样效应有关，该效应在砷中毒发病机理特别是砷致癌机制方面的作用如何尚无人群资料。本研究拟在内蒙古砷中毒病区，通过实时定量PCR方法对不同砷暴露人群体内雌激素受体（ER）、糖皮质激素受体（GR）及其下游基因表达水平的测定分析，探讨砷的激素样效应及在砷致病致癌机理中的作用。该研究结果避免了动物实验的不确定性及由于动物种群差异外推到人群而造成的质疑，将填补砷激素样效应致病致癌机理的空白并对防制砷中毒远期效应发生具有重要意义

目前有多种砷致病假说，但未得到一致认可。近几年研究发现砷作为一种潜在的环境内分泌干扰物（EDC），可影响正常的激素依赖性细胞信号转导途径和基因调控，然而相关研究均是体外试验和动物实验，缺乏人群资料的证实。我们采用分子流行病学方法，运用实时荧光定量RT-PCR技术，对不同剂量砷暴露人群其体内激素受体表达水平进行研究，分析其表达水平与砷的健康效应之间的潜在关系，结果显示慢性砷暴露可以干扰激素受体的表达，并且砷引起的健康效应与雌激素受体的异常表达有关，从人群流行病学角度证实了无机砷具有潜在的内分泌干扰效应，初步明确了砷化物应该属于环境雌激素类物质，同时本研究结果提示砷的内分泌干扰效应可能是阐述砷的全身毒性的有效途径，为今后砷中毒防治与研究提供新的理论依据，具有重要的科学意义。主要结果1、与对照组相比, 低剂量组ERα基因表达水平差异无显著性（P>0.05），而中、高剂量组 ERα基因表达水平提高（P<0.01）；人群ERβ mRNA表达量随着饮用水砷浓度及尿砷含量的增加而上升（r分别为0.159和0.21，P<0.05），呈剂量-效应关系。2、多因素Logistic回归结果显示，水砷浓度、年龄和ERβ mRNA高表达为砷中毒的共同危险因素（OR值分别为1.696、2.633、3.539，P<0.05）。3、随水砷浓度的增加Q-Tc间期延长患病率上升（χ2=4.35，P=0.037），各组ERβ mRNA表达水平与Q-Tc间期延长患病率变化趋势一致；Tp-Te间期随水砷浓度的增加而延长（r=0.199，P=0.023），也随ERβ mRNA表达的增加而延长（r=0.205，P=0.019）；各组人群总高血压及各级高血压患病率差异均无统计学意义（P>0.05），但低剂量组高血压患病率较对照组均有所增加；与对照组相比，高剂量组人群血液糖化血红蛋白含量增加有统计学意义（P<0.05），且ERβ mRNA表达上调组糖化血红蛋白含量也增加。4、女性月经初潮年龄和绝经年龄与砷暴露年限均呈现正相关关系（r =0.268，P=0.014；r =0.278，P=0.008 ）。雌激素受体ERα表达水平较高组（高剂量组）月经异常率、女性心血管疾病的患病率和Q-Tc间期延长率较其他组有不同程度降低，而雌激素受体ERα表达水平较低组对应的月经异常率、心血管疾病的患病率和Q-Tc间期延长率有所增加。