大气细颗粒物对男（雄）性生殖损害和不良妊娠结局的遗传与表遗传学效应及机制研究

The effect of environmental pollution on reproductive health, especially the reproductive damage induced by air fine particulate matter (pm2.5) has raised worldwide concern, but the hazard risk and the mechanism are still far from clear. The present study is (1)To investigate the level and ingredient of pm2.5 in Chongqing, one of the highly polluted cities in China. Identify the spatio-temporal distribution characteristics and construct valid predictive model of individual exposure. (2) By panel study and paternal-offspring cohort study based on the adult males who attend the national pre-pregnancy examination project, the effect of pm2.5 on male reproductive health and male-related pregnancy outcome would be evaluated. (3) To explore the mechanism of the pm2.5-lead toxicity, genetic damage & DNA repair, methylation alteration as well as miRNA profile would be investigated with in-vivo and in-vitro models, so that the key genes and pathways as well as the role of miRNA could be identified. This study is expected to promote the understanding of the effect and genetic&epigenetic mechanism of pm2.5-lead male reproductive damage and unfavorable male-related pregnancy outcome.

环境污染对生殖健康的影响与医学防护是国内外关注的热点科学问题，作为主要环境污染的大气细颗粒物对生殖健康的影响也越来越受到关注，但大气细颗粒物暴露对生殖健康的损伤作用和机制还很不清楚。本项目选取细颗粒物污染较重的重庆地区，首先通过站点监测、个体监测和成分解析明确细颗粒物时空分布特征，建立有效的细颗粒物暴露评估模型。继而以参加国家孕优计划的男性为研究对象，通过定群研究阐明细颗粒物对精液质量的影响；以定群研究结合前瞻性父-子生殖队列，评价细颗粒物对男性生殖和妊娠结局的影响。进一步采用体内、外暴露组模型深入分析细颗粒物暴露对男（雄）性生殖系统、受孕及妊娠结局损伤效应，从遗传损伤与DNA修复、DNA甲基化和miRNA组等关键途径分析其分子机制，阐明主要信号通路、关键性应答基因及miRNA的主要作用和机理。为进一步阐明细颗粒物对男（雄）性生殖和相关妊娠结局的影响及遗传学和表观遗传学机制提供科学依据。

环境污染对生殖健康的影响与医学防护是国内外关注的热点科学问题，作为主要环境污染的大气细颗粒物对生殖健康的影响也越来越受到关注，但大气细颗粒物暴露对生殖健康的损伤作用和机制还很不清楚。本项目主要研究内容包括：①通过站点监测、个体监测和成分解析明确细颗粒物时空分布特征，建立有效的细颗粒物暴露评估模型。②继而以定群研究结合前瞻性父-子生殖队列，评价细颗粒物对男性生殖和妊娠结局的影响。③进一步采用体内、外暴露组模型深入分析细颗粒物暴露的损伤效应，从遗传损与表观遗传等层面分析其分子机制。研究主要结果包括：①采集环境样本完成了PM2.5的表征和成分解析。发现PM2.5的成分主要是硝酸盐、硫酸盐、铵盐等水溶性无机离子，以及有机碳和元素碳，同时含有多种金属。②建立了父-子前瞻性队列，入组志愿者4600余对，并采用BenMaps及土地利用回归模型等工具评价个体暴露，系统评估了PM2.5、PM2.5-10及PM10对男性生殖系统损伤效应。③构建了亚慢性动物染毒模型，发现精子总活力、运动能力、超活化状态等参数，血清及睾丸组织睾酮中多种激素显著改变，且呈时间和剂量依赖关系。精子线粒体拷贝数显著下降、睾丸组织全基因组甲基化水平先降低后升高。上述多种损伤效应可通过父系暴露产生传代效应，精子质量等损伤效应甚至可传递至F3代。④多组学整合探索分子机制，其中转录组分析提示，差异基因主要涉及生精过程、氧化应激、线粒体功能、钙离子信号通路等，其中精子发生相关通路在两代中均显著改变。F1代睾丸全基因组高甲基化，这种范式在F2代中依然显著，富集的通路可有效解释传代效应中的转录组改变。Sycp2, Msh4 等生精关键基因可能通过启动子高甲基化修饰导致转录水平下降，参与了父源PM2.5暴露致子代精子数量下降过程。本研究对于表征PM2.5的男（雄）性生殖损伤及其传代效应，厘清相关损伤机制，从而开发针对性的防治策略具有重要参考价值。