PAHs和PAEs致男(雄)性生殖损害的遗传机制研究

本项目拟在前期发现PAHs和PAEs代谢产物与男性精子遗传损伤相关联，以及实验研究揭示PAHs和PAEs单独或联合暴露均可导致雄性生殖损害的基础上，重点聚焦重庆主城区及三峡库区环境中PAHs和PAEs致男（雄）性生殖损害的遗传机制研究，通过开展设计更为严密的人群队列研究和自身前后对照研究，进一步研究环境中PAHs和PAEs的暴露与普通人群的精子产生遗传损害的病因学关联。通过人群样本和实验室动物和体外细胞实验研究，深入研究PAHs和PAEs的生殖毒性及其作用机制，系统筛选与阐明男（雄）性遗传损害有关的基因多态性改变，阐明PAHs和PAEs与遗传因素在生殖损害中的交互作用，为环境暴露生殖高危人群预警和提出合理的预防措施提供重要依据。

课题组在前期多个基金项目的资助下，研究了重庆主城区及三峡库区PAHs和PAEs联合暴露对男（雄）性生殖健康的损害及其机制。发现PAHs与PAEs有显著的雄性生殖毒性，但是在环境暴露水平下，PAHs和PAEs的暴露主要与精子遗传损伤显著相关。本研究在前期研究的基础上，主要针对两类化学物对精子的遗传损伤机制开展了以下的研究：（1）男性生殖损害的相关危险因素的流行病学研究。（2）人群PAHs和PAEs暴露水平及与男性生殖损伤的相关性研究。（3）PAHs与PAEs对精子的遗传损伤作用及其机制研究。（4）环境－基因交互作用的研究。重要结果：（1）建立了大学生生殖健康队列，命名为MARHCS，该队列是国际首个针对大学生开展生殖健康调查的队列，纳入人群796人，已随访2次，纳入的信息包括基本人口学资料，PAHs和PAEs内、外暴露水平，多项社会-心理-行为因素，生殖相关指标，DNA多态性及血液、尿液、精液标本。（2）PAHs代谢产物浓度与多项精液参数呈负相关，还与精子端粒长度之间存在负相关。13种PAEs在研究人群中均可检出，94%的研究对象PAEs暴露低于美国EPA参考剂量，PAEs代谢产物与精子前向运动、精子正常形态率、雌激素、睾酮等生殖健康指标之间存在关联。（3）多种社会心理行为因素，如饮食、运动、睡眠、手机使用、心理状态、青春期发育时间等均与精液常规参数、精子DNA损伤以及性激素水平等指标呈显著相关关系。（4）PAHs的代表性活性代谢物BPDE可导致细胞衰老和凋亡，并引起细胞端粒长度缩短和DNA双链断裂，BPDE可诱导端粒相关的DNA损伤。（5）PAEs的代表化学物DBP可诱导生精细胞的氧化应激损伤及细胞凋亡，还可激活细胞的内质网应激自我防护机制。本研究建立的MARHCS队列是目前世界上唯一的研究普通大学生的生殖健康的队列。该队列对全面评估男性生殖损伤因素（环境、发育状况、社会-心理-行为等）具有重大意义。本研究发现了一些新的生物标志物，如端粒的长度和端粒酶的活性，精子线粒体DNA拷贝数等指标与环境暴露和生殖损伤密切相关，有望今后应用于生殖健康的诊断。