处理本能恐惧的皮层下神经环路结构与功能解析

Goals: to dissect the neural circuitry of a subcortical pathway mediating innate fear response evoked by visual stimuli, by integrating optogenetics, pharmacogenetics, in vivo multi-optrodes recording in free moving animal, optometry, single cell sequencing and viral tracing of genetically defined neural circuitry in WT and DISC1 transgenic mice. We aim to answer the following questions: 1) The neural basis of the visual-based innate fear response and how the unconditioned stimulus to be paired with a conditioned stimulus? 2）Neural circuitry dysfunction of the subcortical pathway mediating innate fear response in DISC1 transgenic mice. 3）The projectome of individual subtype of neurons within superior coliculous. This project aims to provide the neural circuitry basis of the innate fear response of survival significance, the possible cellular mechanism of neuropsychological diseases with impaired visual-based fear information processing. Further more, we will provide direct evidence for the interaction between "Bottom-Up" and "Top-Down" information flow, to shed light on the neural circuit target for neuropsychological diseases treatment.

目标：解析基于视觉的本能恐惧反应皮层下神经环路结构和功能特征以及病理情况下发生变异的细胞机制。本研究将以野生型和DISC1基因缺陷小鼠为研究对象，整合光遗传、药物遗传学、动物活体同步光刺激多通道电生理记录、活体光纤荧光检测、单细胞测序、神经环路示踪等技术研究：1）基于视觉本能恐惧条件化的神经环路和突触可塑性机制？2）DISC1基因缺陷的动物中，处理本能恐惧反应皮层下神经环路结构和功能异常的神经环路调控机理？3）上丘内部特定亚区不同细胞种类微环路结构和功能图谱特征及其在病理情况下的变异规律？本项目将有助于我们加深理解大脑处理与物种生存相关的本能恐惧情感的神经环路结构和功能特征以及本能恐惧信息处理异常调控精神疾病发生的细胞学机制；将为研究大脑“自下而上”与“自上而下”的信息相互调控的神经基础提供新的实验依据，为研究大脑工作机制和精神疾病发生机制和治疗靶点提供新线索，具有理论、临床和经济意义。

对比计划书，研究目标已经全部完成。我们通过一系列的研究，取得了一系列原创发现，解析了：1）基于视觉本能恐惧反应的皮层下神经环路机制以及调控机制，包括本能防御行为（逃跑行为、强直静止）的神经机制，视觉线索、应激、睡眠以及温柔抚触等的大脑状态调控本能恐惧行为的神经机制；2）负性情绪与神经精神障碍等异常神经环路干预调控靶点机制研究；3）结合前沿的计算机视觉和机器学习技术，开发了一系列用于动物行为学、神经元活动监测双光子技术、眼动记录匹配的三维分析记录系统；4）发展了新一代光遗传技术，开发了一系列包括光电极神经界面、柔性光遗传以及微型柔性传感器。这些结果将：1）对加强对情感认知的神经环路机制的深入理解；2）解决长期以来人们对处理视知觉信息加工与决策的与皮层下神经通路结构和功能的争议；3）将对多种神经精神疾病包括精神分裂症、焦虑、抑郁症等神经环路层面发病机理和干预机理提出新的认识，从而提供潜在的早期诊断和治疗靶点；4）同时，实验室独立开发的新的动物行为学、神经元活动监测双光子技术、眼动记录匹配的三维分析记录、光遗传学神经环路解析新技术等将与国内外多家研究机构共享。研究成果在国内国际本领域著名学术期刊Neuron（2篇）, Nature Communications, Science Bulletin（2篇）,Journal of clinical investigation, Progress In Neurobiology, Current Biology, Cell Reports, Neuroscience Bulletin(6篇) 等杂志上发表论文27篇，将具有应用前景的技术成果申请国家发明专利20项；5）在此过程中培养了本领域10名严谨科研精神、知识视野宽广并具有较强独立工作能力的博士研究生，并取得学位，数名参与本项目的研究人员晋升为研究员或副研究员；6）举办了多次国际国内学术会议，使研究团队在国际上具有一定的影响力。