光遗传技术在情感和记忆神经回路调控研究中的应用

目标：为此研究计划实施建立光遗传技术研发、应用、服务平台；揭示节律神经振荡的神经表达机制；弄清与恐惧信息加工相关的皮层下通路神经表达机制和恐惧记忆形成的神经表达机制。为此，我们在建立可应用于啮齿类和非人灵长类神经环路研究的光遗传技术平台（光感基因病毒和非病毒系统构建、光神经界面、在体光刺激和多电极记录、光控磁共振和光控行为学等）的基础上，研究：节律神经振荡神经表达机制以及在恐惧形成和记忆过程中传递规律；皮层下神经环路神经表达机制及恐惧记忆形成的神经表达机制。此研究将：为重大研究计划实施提供光遗传技术服务；揭示节律神经振荡神经表达机制及在恐惧信息处理中的传递规律；理解皮层下通路对恐惧情绪信息加工的神经表达；认识恐惧记忆形成的机制。将为揭示情感和记忆相关神经回路特征以及神经精神疾病神经回路层面的发生、干预机制，进而研发新的治疗策略和治疗靶点奠定理论基础，故具有重要的科学、临床、社会和经济意义。

在此项目支持下，我们完成了各项既定目标：.1.在国内建立和完善了光遗传技术研发、应用和服务平台：光感基因病毒库、新型光神经界面技术、多种高性能光电极阵列及光刺激装置，核心技术共形成20件国家发明专利；为近200家实验室提供了技术服务；组织了4次光遗传技术培训班和国际／国内神经环路学术研讨会，参会人员超过1200人次。.2.主要围绕情感的神经环路表达及调控机制和光－电生理技术研发等既定研究内容，共完成包括4篇《自然·通讯》在内的10篇SCI论文。.①以小鼠为研究对象，揭示了非习得性恐惧情感的神经环路机制。恐惧是物种进化与生存过程中最重要和最不可或缺的基本情绪之一。目前对于恐惧环路的研究，基本集中在条件性恐惧记忆的模型上。而对某些自然赋予的本能恐惧反应，大脑内的神经环路仍不清楚。此研究以模拟自然条件下天敌从天空袭击的阴影刺激为行为范式，找到了起源于皮层下感知觉整合中心——上丘，经过丘脑外侧后核快速到达杏仁核的皮层下神经通路调控基于视觉的先天性恐惧（Nat Commun, 2015a）。不到一年，即被2015年Annual Review of Vision Science上的综述文章引用；.②以常见的神经环路功能异常疾病－癫痫为研究模型，运用多通道光刺激－电记录技术，证实了在体下，痫波的传播方向是从海马齿状回到内嗅皮层，癫痫发作期的痫波主要影响频段为节律神经振荡的β-γ波段。光刺激海马中间神经元可以阻断痫波流向并可以有效终止癫痫的发作。此研究为在神经环路层面提供针对癫痫的调控提供了重要的实验依据(Nat Commun, 2016, accepted)；.③异常神经环路调控研究中，光特异性刺激星型胶质细胞使其分泌成纤维细胞生长因子，进而促进内源性多巴胺神经元数量增加进而改善小鼠的帕金森症状（Nat Commun, 2014）；.④与北大医学院王韵组合作，应用光遗传技术激活内侧前额叶皮质椎体神经元可以减轻慢性疼痛导致的焦虑样行为（Nat Commun, 2015b）；.⑤光电生理技术研发，团队研发并发展了拥有自主知识产权的多种光刺激、多通道电记录装置（J Neurosci Methods, 2014）。. 以上研究成果有望为进一步解析包括恐惧在内的物种繁衍生存的基本神经环路特征和神经精神疾病的发生机制提供新的的研究思路，进而为研发新的治疗策略和治疗靶点奠定理论基础。