光遗传学技术应用于研究上丘相关皮层下神经环路对本能防御行为的调控

The innate defensive reactions is the basic survival function to respond to external life-threatening stimuli, this defensive responses can feedback to the central emotional processing system that generate negative emotions such as fear or aversion. Thus dissection of the brain circuits of innate defensive reactions will provide potential insights for understanding the abnormal fear responses or emotional states in mental diseases. Here we focus on how the innate defensive reactions mediating by the superior colliculus (SC), a subcortical midbrain structure which is generally considered as the key early sensorimotor center. By utilizing a combination of optogenetics manipulation, in vivo multi-site electrophysiological recording and behavioral recording and physiological parameters monitoring techniques, we will dissect and investigate the cell-types specific neuronal circuits of the SC for different classes or components of innate defensive reactions, to understanding how the different sub-population SC neurons receiving biological salient inputs and initiating or regulating the defensive responses. This proposes aims to re-evaluate the important role of the SC in subcortical emotional processing system, which would shed some new lights in regarding the dysfunctional mechanisms of early sensorimotor integration that underlie the abnormal fear emotion processing in mental disorders.

研究目标：解析上丘内部细胞特异性神经环路处理威胁刺激信息、进而快速启动本能防御行为的机制。研究方法：本项目以小鼠为研究对象，整合光遗传学神经环路调控、清醒动物在体多通道电生理记录、行为学与多生理参数检测技术，重点关注的核团是位于中脑的皮层下早期感知觉整合中枢，上丘（superior colliculus，SC）。研究内容：1）鉴定SC不同亚区中神经元细胞类型的分布特征；2）应用光遗传学技术激活/抑制SC各类神经元，精确定量的剥离和研究其对本能防御行为的编码特征和规律；3）初步探讨SC下行投射通路对本能防御行为各种组分的调控。研究意义：旨在重新理解SC在大脑恐惧/厌恶等负性情绪编码网络中可能起到的早期感知觉整合，以及快速启动防御行为应答功能的重要作用，从而进一步为理解精神疾病中恐惧情感处理异常的神经环路机制提供重要线索和研究依据。

恐惧情感是物种进化与生存过程中最重要和最不可或缺的基本情绪表征之一，外界的恐惧刺激可以激发生物个体特定的本能防御行为产生，从而在其生存和繁衍中起到重要作用。本人的前期工作证实从起源上丘（SC）的皮层下神经环路在基于视觉的本能恐惧情感处理中起到关键作用，SC作为早期感知觉整合中枢，是中脑结构中早期视觉加工的单元，是进化过程中非常保守的感知觉等多元信息的“整合中心”，在感觉信息的快速处理加工中发挥重要的作，其功能异常也与精神分裂症患者出现的视觉和眼动功能异常密切相关。但目前对SC区域分层结构，分布在不同层之间不同类型神经元，对感觉信息的快速处理加工的功能及神经投射图谱不清楚。本项目中我们发现SC中存在不同的神经细胞亚类型处理编码了本能恐惧相关刺激信息，进而到下游的不同投射脑区介导了各种本能防御行为以及生理反应（瞳孔、心率变化等）。其中SC浅中层特定细胞类型去向丘脑后外侧核（LP）的投射主要介导冻结行为和持续的恐惧反应，LP不同亚区具有显著的功能差异，其后侧部分特定类型神经元接受了SC的不同类型神经投射，执行了感知觉信息加工以及诱发情感唤醒状态的功能；而SC中深层存在去向腹侧被盖区（VTA）的神经投射，VTA中接受SC兴奋性输入的GABA能神经元介导了有躲避空间下的逃跑行为。进一步我们应用疾病小鼠模型研究了本能恐惧与焦虑异常与与SC神经元活动异常的关系，以及theta活动与病理性焦虑行为之间的关系。该研究可能将为深入理解精神疾病中恐惧情感处理的神经环路异常机制提供重要线索。本项目为研究本能行为神经调控发展了多项新技术，包括多脑区刺激的无线微型植入式光调控与行为检测器件，基于深度学习的本能行为自动识别技术，以及小动物视觉刺激结合眼动记录等。精确解析本能防御行为特定神经环路在生理、病理情况下的结构和功能特征将有可能为客观认识精神疾病中情感障碍的发生机制，进而研发新的治疗策略提供生物学依据。