GADD45β在类风湿关节炎Th17细胞凋亡抵抗中的作用机制

CD4+Th17细胞在类风湿关节炎（RA）的炎症和关节破坏过程中发挥重要作用，该过程与其凋亡抵抗的特性相关。本研究组的前期研究发现，凋亡相关蛋白-GADD45β能抑制RA患者体内CD4+T细胞的凋亡从而参与了RA的发病过程，同时GADD45β表达水平还与RA体内Th17细胞的功能相关。但是GADD45β是否参与Th17细胞的凋亡抵抗，目前尚无报道。本项目拟在体外采用siRNA方法抑制Th17细胞内GADD45β的表达，重点观察Th17细胞凋亡和相关信号转导通路的变化；同时以II型胶原诱导大鼠关节炎为模型，对GADD45β在Th17细胞凋亡的作用与机制进行体内研究；进一步采用分子MRI技术实时动态研究Th17细胞中GADD45β表达情况及其与凋亡间的关系。开展本项目将进一步研究GADD45β在RA发病中的作用机制，同时探索建立MRI分子影像学的研究平台，为免疫系统的可视化研究奠定基础。

由于不同疾病或培养条件下的Th17的致病性仍存在很多争议，明确Th17细胞在RA中的致病特征具有重要科学意义和临床价值。本课题组研究结果显示，GADD45β表达与RA病情活动紧密相关，并可能通过可通过减少T淋巴细胞自身IFNγ的生成，而抑制细胞的生长。进一步研究发现IL-23诱导致病性Th17细胞高表达整合素β3。体内研究结果显示，基因敲除整合素β3小鼠及使用整合素β3拮抗剂治疗的CIA小鼠，其病情均显著减轻。本研究在证实GADD45β在RA中的致病作用后，首次发现并证实整合素β3可能为致病性Th17细胞新的表面标志和相关疾病的治疗靶点。