类风湿关节炎中脂联素受体1在脂联素调控Th17细胞分化中的作用及机制

Our previously intensive studies suggested that Adiponectin (AD) plays an important role in Rheumatoid arthritis (RA) by enhancing IL-17 mediated inflammation. However, the mechanism remained largely unclear. Our recently data suggested that AD is involved in regulating Th17 differentiation. AdipoR1 is mainly expressed in RA synovium. Based on our previous studies and current findings, we hypothesize that AD could modulate Th17 differentiation via activating AdipoR1. In this study, we will test our hypothesis with two specific aims. 1) Whether AD modulates Th17 differentiation by AdipoR1; 2) Determine whether knockdown AdipoR1 could inhibit IL-17 expression and prevent disease progression in CIA mice. Taken together, our proposed studies will determine a critical role of AD/AdipoR1 signaling during the pathogenesis of RA, which may contribute to identify AdipoR1 as a new therapeutic target for RA treatment.

本课题组近十年来一直研究脂联素（AD）在类风湿关节炎（RA）中的作用。我们首先报道RA关节中高表达的AD能促进naive T向Th17细胞分化，表现出全身相反的“致炎”特性，确切机制尚不清楚。在RA滑膜组织中以AdipoR1优势表达为主，因此，本课题提出假说：关节中AD通过AdipoR1调控Th17细胞分化，是其介导RA炎症反应的主要机制。本研究将以CD4+T细胞（全身）和滑膜成纤维细胞（局部）AdipoR1条件性敲基因鼠为工具，运用RNA干扰技术、重组腺病毒载体、染色质免疫共沉淀、高通量小分子化合物筛选等技术，从整体、细胞和分子多层次阐明AdipoR1对AD介导的Th17分化的影响及机制。本研究不仅是既往工作的延续和深入，更将为进一步揭示AD介导RA炎症过程的分子机制提供新线索，为RA寻找新的治疗靶标奠定基础。

课题组多年的研究基础及文献报道明确提示了脂联素在RA中绝不是“无关旁观者”，它们参与RA “骨侵蚀”病理过程。在前期工作基础上，本课题回答将两个问题：明确AdipoR1是否参与类风湿关节炎的发病机制？AdipoR1参与Th17细胞分化的具体机制？针对第一个问题，在关节局部沉默AdipoR1明确证实了其参与了RA的发病机制。其次，课题组从免疫代谢这一较新颖的角度入手，首次利用测序、CD4特异性敲除鼠等手段，探索了AdipoR1对Th17细胞分化的具体分子机制，发现AdipoR1可以通过促进HIF-1α介导的糖酵解增强RA中Th17的分化，参与关节炎小鼠的发病，提示糖酵解通路有可能成为类风湿关节炎治疗的新靶点。深入揭示AdipoR1在RA的作用机制和靶点，对于深入理解RA慢性炎症和骨侵蚀的机理和全面揭示脂联素的功能有重要意义，可能为RA诊疗带来新思路和新方法。该课题体内实验和体外细胞实验紧密结合，研究思路缜密，采用过表达和沉默两方面相互印证，研究结果真实可靠，有说服力。