TRIM24调控PRA表达影响内分泌治疗敏感性的机制研究

The sensitivity of Endocrine therapy determines the therapeutic efficacy of estrogen receptor (ER) positive breast cancer, and improvement of efficacy is the major issue urgently to be solved in the field of breast cancer treatment. Progesterone receptor (PR) can affect the response of endocrine therapy by regulating the activity of ER, but its exact mechanism of action is unclear. Our previous study found that patients with high expression of PRA (PR subtype) were not sensitive to tamoxifen therapy. In vitro studies found that higher level of acetylation modification exists on PRA promoter region, PRA expression was positively correlated with TRIM24 expression, and TRIM24 overexpression increased proportion of PRA, to decrease the sensitivity of TAM. This study aims to study the molecular mechanism on regulation of PRA transcription by TRIM24, from levels of cell, animal, clinical specimen, using cell biology, molecular biology and other research methods, and then reveals the regulatory mechanism that PRA determines the sensitivity of endocrine therapy by affecting the function of ER. This study was helpful to reveal the effect of PR on endocrine therapy, and to provide theoretical basis and drug target for clinical improvement of endocrine therapy in breast cancer.

内分泌治疗敏感性决定着雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的疗效，提高内分泌治疗效果是乳腺癌治疗领域迫切需要解决的重大课题。最新研究显示孕激素受体（PR）可以通过调控ER的活性影响内分泌治疗反应性。我们前期发现：PR两个亚型中的PRA表达相对高的患者对他莫昔芬治疗不敏感，体外研究发现PRA启动子区组蛋白乙酰化修饰水平较高，而PRA表达又与组蛋白乙酰化修饰调控基因TRIM24表达呈正相关，并且TRIM24过表达可以增加PRA占比，降低肿瘤对TAM的敏感性。本项目拟从细胞、动物、临床标本水平，利用细胞生物学、分子生物学等多种研究方法，重点研究TRIM24调控PRA转录的分子机制，进而揭示PRA通过调控ER功能影响内分泌治疗敏感性的机制。本研究有助于揭示PR影响ER对内分泌治疗的效果，为临床提高乳腺癌内分泌治疗效果提供理论依据和药物作用靶点。

内分泌耐药是乳腺癌治疗领域中亟待解决的重要问题。很多继发性耐药与治疗诱导相关，研究显示信号分子如EGFR和HER2的过度激活参与乳腺癌内分泌耐药，但是原本对内分泌治疗敏感的肿瘤细胞如何发展为耐药的机制目前并不是完全清楚。此外，可变剪切可通过促进mRNA和蛋白质的多样性来促进克隆的进化和异质性，从而促进耐药的发生。在乳腺癌中，可变剪切的系统性失调被认为是癌症进展和转移的驱动事件。本研究发现了TRIM24在ER阳性乳腺癌生长以及内分泌治疗敏感性中发挥重要作用。敲除TRIM24后可以降低细胞的克隆形成能力和微球体形成能力，而过表达TRIM24后可降低TAM的敏感性。发现了ER、PR能够负调控TRIM24，在使用TAM治疗的过程中，ER、PR活性受抑制，从而解除了对TRIM24的抑制作用，诱导TRIM24表达升高，从而促进内分泌治疗耐药。首次发现了TRIM24与KAT6B对乳腺癌生长的协同作用，以及TRIM24在影响TAM敏感性中的作用可能有KAT6B的参与。二者协同调控Myc、snail基因的表达。TRIM24能够调控EZH2的可变剪切，敲除TRIM24后能够增加促凋亡剪切异构体EZH2-S的表达，从而影响肿瘤细胞的进展。此外，本研究还通过利用METABRIC数据，系统分析了122个剪切体相关基因与癌症预后的关系，鉴定并验证了影响乳腺癌预后的独立预测因子U2SURP、PUF60、DDX41和HNRNPAB等，抑制这些基因的表达能够显著降低乳腺癌细胞的生存。本研究将为设计针对TRIM24的药物以及ER阳性乳腺癌新的治疗方案提供理论依据，为通过靶向异常的可变剪切来治疗癌症提供理论支持，为乳腺癌的治疗提供新的预后分子标记物和潜在的治疗靶点。