环烯醚萜生物碱仿生合成、结构多样性衍生及生物活性研究

Natural monoterpenoid indole alkaloids have a wide range of excellent biological activities, however complex skeleton structures and extremely low levels greatly limit the production and application of such compounds. The structural modification of natural products by means of synthetic chemistry can effectively improve the medicinal properties of natural products, thus becoming an important way for the creation of new pesticides. In this project, the biosynthetic precursor iridoid will be used as basic material to carry out the biomimetic synthesis of iridoid alkaloids, which will break through the inherent structural limitations of iridoids and construct an iridoid alkaloids library with structural diversity. The insecticidal and fungicidal activity and structure-activity relationship of the iridoid alkaloids will be studied, and the preliminary study on the mechanism of action of lead compounds will be explored. The conception of this project is novel, which fully combines the structural advantages of natural product skeletons with the diversity of functional groups in chemical synthesis. The research content is in line with the trend of developing green pesticides in the contemporary era, and has important academic significance and research value for creating new green biomimetic pesticides with independent property rights.

天然源单萜吲哚生物碱具有广泛而优异的生物活性，然而复杂的骨架结构和极低的含量极大地限制了该类化合物的生产应用。利用合成化学的方法对天然产物进行结构改造，可以有效增加天然产物成药性，成为当今新农药创制的重要途径。本项目以单萜吲哚生物碱的生源合成前体环烯醚萜作为合成原料，突破环烯醚萜固有的骨架结构局限性，开展环烯醚萜生物碱的仿生合成，构建具有结构多样性的环烯醚萜生物碱化合物库，对其杀虫和杀菌活性及构效关系进行研究，对具有优异生物活性的先导化合物进行作用机制的初步探索。本项目立意新颖，充分结合了天然产物骨架的结构优势和化学合成的官能团多样性。研究内容符合当代发展绿色农药的趋势，对创制具有自主产权的新型绿色仿生农药具有重要的学术意义和研究价值。

天然源单萜吲哚生物碱具有广泛而优异的生物活性，然而复杂的骨架结构和极低的含量极大地限制了该类化合物的生产应用。利用合成化学的方法对天然产物进行结构改造，可以有效增加天然产物成药性，成为当今新农药创制的重要途径。本项目以单萜吲哚生物碱的生源合成前体环烯醚萜作为合成原料，突破环烯醚萜固有的骨架结构局限性，开展环烯醚萜生物碱的仿生合成，设计合成了4类骨架结构新颖、路线简洁、官能团多样的类天然产物，建立了类天然产物化合物库，共计合成化合物约150个；以四氢异喹啉及其类似物作为环烯醚萜骨架结构的简化模板，发展了5种高效快速实现烷基化、氰基化、氟烷基化和磺酰化反应的合成新方法；系统研究了系列类天然产物的生物活性和构效关系，利用3D-QSAR的辅助发现可能的药效团，发现多个化合物对植物病原真菌具有优异的抑菌活性，从中优选出了2个苯并吡喃酮类杀菌剂活性先导；通过扫描电镜、分子对接、体外酶活实验和活体实验，初步表明二氢叶酸还原酶可能是此类化合物对水稻纹枯病菌的作用靶标，为利用反向找靶技术指导合成活性先导分子提供研究依据。以上研究成果以第一作者和通讯作者在J. Agric. Food Chem.、Green Chem.、Org. Lett.等期刊发表SCI收录论文6篇，申请1项中国发明专利。该项目对创制具有我国自主知识产权的易于合成的有开发价值的新杀菌剂具有重要的理论和实际意义。