小G蛋白Rab26调控胰岛素分泌及胰岛素分泌小体走向自噬降解途径的功能与机制研究

Insulin secreted from β-cell is the most important hormone to maintain the glucose homeostasis. Under nutrient depletion, cells will decrease secretion and enhance degradation of insulin, however, the mechanisms remain unclear. Our primary studies revealed that Rab26 mRNA increase significantly in diabetes rat, over-expressing Rab26 inhibits insulin secretion in β-cells, Western-blot experiments demonstrated that Rab26 promotes proinsulin degradation, further examination showed Rab26 can associate with both insulin granule and autophagosome ,and enhance autophagy, suggesting that Rab26 may mediate the interaction of insulin granule with autophagosome and regulate insulin granule autophagic degradation. In this project, we will focus on Rab26 to investigate how Rab26 regulates insulin secretion and the interaction of insulin granule with autophagosome, and the molecular interaction network to uncover novel mechanism for insulin secretion and the related physiological functions.

胰腺中胰岛β-细胞分泌的胰岛素是调节机体糖代谢最重要的激素。在营养缺乏条件下细胞内过多的胰岛素的分选调控机制目前还不十分清楚。我们前期研究结果发现糖尿病大鼠胰腺中Rab26的mRNA水平显著升高，过表达Rab26导致β-细胞分泌到细胞外的胰岛素减少，Western-blot检测发现过表达Rab26促进Proinsulin降解，进一步研究发现Rab26可结合到胰岛素分泌小体以及自噬体，并且促进细胞自噬发生，因此，我们推测Rab26可能调控胰岛素分泌小体与自噬体互作,并走向自噬降解途径，从而调控胰岛素分泌。本课题将围绕Rab26深入研究Rab26对胰岛素分泌的调控作用，胰岛素分泌小体与自噬体之间的互作关系，深入研究Rab26相互作用的分子网络，揭示其调控胰岛素分泌及相关生理功能的新机制。

Rab26属于小分子GTP酶家族，目前有关其细胞生物学功能的研究还很少。β细胞分泌胰岛素调节机体的糖类代谢、能量平衡，但是在贫营养条件下，胰岛素分泌细胞如何调整胰岛素的分泌，减少胰岛素分泌量，以维持机体代谢平衡，相关机制还不十分清楚。. 本课题围绕Rab26深入研究其在胰岛素分泌途径中的功能，以及调控胰岛素分泌小体与自噬体之间的互作关系，及其调控的分子网络，揭示调控胰岛素分泌及相关生理功能的新机制。. 通过本项目的研究，我们发现Rab26是一个胰岛素分泌的负性调控因子。Rab26敲除小鼠血液中具有较高浓度的胰岛素，并表现较好的糖耐受。在β细胞中，Rab26敲除促进胰岛素分泌，过表达Rab26抑制胰岛素分泌,并引起胰岛素颗粒聚集。Rab26通过与Syt-1相互作用干扰其与SNAP25的结合，从而抑制胰岛素分泌小体与质膜的融合，进而限制胰岛素分泌。. 我们的结果显示Rab26可能与糖尿病等代谢性疾病的发生相关，为进一步探讨Rab26在糖尿病及相关代谢性疾病的发病机制中的作用奠定了基础，以及为开发相关疾病诊疗新靶点提供理论参考。