胰岛素受体结合G蛋白与胰岛素1相分泌损害关系研究

葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌损害是胰岛β细胞功能障碍的最早标志，并预示将发生2型糖尿病，但1相分泌损害的发生机制不明。既往研究发现β细胞胰岛素受体敲除可导致胰岛素1相分泌损害;激素水平升高常使相应激素受体下调，故提示：高胰岛素血症可能通过使β细胞胰岛素受体显著下调而损害了胰岛素1相分泌。我们前期研究发现：高浓度胰岛素使β细胞胰岛素受体表达明显下调、近膜钙基础水平明显升高，但是对葡萄糖的刺激反应消失，导致1相分泌损害。进而发现近膜钙基础水平升高与外钙内流无关，而与β细胞内IP3水平升高有关，并与Gi/o蛋白活性关联，但导致近膜钙基础水平升高的IP3敏感钙库以及IP3激活的途径还不清楚。本研究拟检测近膜胰岛素分泌颗粒内Ca2+的变化，探究使近膜钙升高的Ca2+来源；应用免疫共沉淀等方法检测胰岛素受体下调对与其结合的G蛋白及其功能的影响，本研究有望揭示高胰岛素血症导致胰岛素1相分泌损害的发生机制。

既往研究认为磷脂酶Cγ（PLCγ）经受体酪氨酸激酶（RTK）途径活化，而PLCβ通过G-蛋白途径被激活。本研究中，我们提出高胰岛素血症会导致胰岛β细胞胰岛素受体下调、同时胰岛β细胞内三磷酸肌醇（IP3）水平通过G alpha o-Gβγ- PLCβ-IP3 途径明显升高。IP3水平的升高导致了靠近胰岛β细胞膜的胰岛素分泌颗粒中Ca++ 释放，使近膜Ca++基础水平提高，损害了葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应，从而导致葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌的受损。并且发现无论是抑制IP3的生成或抑制IP3的作用都能阻止葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌的受损。本研究的结果提出了新的G-蛋白激活途径，揭示了临床上高胰岛素血症导致的葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌受损伤的发生机制。