中枢一氧化氮合酶脱偶联诱导超氧阴离子机制在高血压交感神经活动亢进中的作用研究

交感神经活动亢进与高血压发展和预后密切相关，交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）内氧化应激增强是高血压交感输出增强的重要机制，但诱导氧化应激的具体机制尚不清楚。外周研究显示一氧化氮合酶（NOS）脱偶联导致超氧阴离子增加是高血压状态下心肌和血管发生病理改变的重要机制。因此，本研究总体目标是明确RVLM内NOS脱偶联机制在高血压交感输出调控中的作用及其意义。在自发性高血压大鼠和转基因小鼠等模型上，通过分子生物学和整体动物实验等方法明确：1）高血压状态下RVLM内是否存在NOS脱偶联诱导超氧阴离子的产生；2）诱导RVLM内NOS脱偶联的可能机制。通过以上研究将揭示中枢NOS脱偶联所导致的超氧阴离子机制在高血压交感活动亢进中的作用和意义，为原发性高血压的机制研究提供重要的理论内容。

高血压状态下交感中枢头端延髓腹外侧区存在一氧化氮合酶（NOS）脱偶联现象。本项目课题的研究目标是明确交感中枢RVLM内存在NOS脱偶联及其在高血压心血管功能异常中的作用和意义。研究证实高血压状态下RVLM内的神经源性NOS（nNOS）发生表达和功能的下调，同时存在脱偶联现象，后者会引起RVLM内超氧阴离子生成的增加，从而增强交感紧张性输出，参与了高血压的发生和发展。研究发现高血压状态下GTPCH1表达下调及其所引起的四氢生物蝶蛉（BH4）含量减少是导致RVLM内nNOS脱偶联的主要原因，外源性补充BH4和RVLM过表达GTPCH1引起内源性BH4升高都可以有效改善RVLM的nNOS脱偶联，并起到改善高血压心血管功能异常的保护作用。进一步的研究表明高血压状态下，RVLM内过度激活的血管紧张素II（Ang II）通过其特异性的AT1受体，可以下调GTPCH1的表达，降低BH4的含量，引起nNOS脱偶联，增加RVLM内的超氧阴离子的含量；而AT1受体拮抗剂Losartan则可以阻断Ang II所引起的GTPCH1降低和nNOS脱偶联，从而发挥心血管的保护作用。通过以上的研究提示nNOS脱偶联在交感中枢紧张性输出增强中起着非常重要的作用，并提出降低nNOS脱偶联在改善RVLM氧化应激增强的意义和可能前景。