中枢去乙酰化酶SIRT1介导的抗氧化应激机制在降低高血压交感神经活动亢进中的作用研究

The protein histone deacetylase SIRT1 has been documented to be involved in multiple biological processes through regulating relevant gene transcription and protein activity. It is suggested that activation of SIRT1 is capable of improving the pathophysiological processes of heart and blood vessels in cardiovascular diseases. In the central nervous system, however, the effect and significance of SIRT1 in mediating (patho-) physiological processes of cardiovascular activity needs to be determined. It has been widely accepted that sympathetic overactivity contributes to the pathophysiological processes of hypertension. Increased oxidative stress in the sympathetic center rostral ventrolateral medulla (RVLM) plays an important role in sympathoexcitation in hypertension. Therefore, this major goal of project is to determine the effect of SIRT1-mediated suppression of oxidative stress on sympathetic overactivity in hypertension. In animal models of hypertensive rats and SIRT1 knock-out mice, we will determine: 1) the role of RVLM SIRT1 in neural control of cardiovascular activity; 2) the significance of SIRT1-mediated anti-oxidative stress in the RVLM in sympathetic overactivity of hypertension; 3)the mechanism underlying the regulatory effect of rennin angiotensin system on Sirt1 in the RVLM. This project will confirm the role of central SIRT1 in mediating the physiological and pathophysiological regulation of central cardiovascular activity, and would be helpful to our understanding of generation and protection strategy for hypertension.

组蛋白去乙酰化酶SIRT1通过调控相关基因转录和蛋白活性参与多种生物学效应。研究提示激活SIRT1具有改善心血管疾病外周心脏和血管的病理改变，但中枢神经系统SIRT1在心血管功能的生理和病理调控中作用和意义并不清楚。交感神经活动亢进是高血压病理改变的重要机制，与交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）氧化应激水平的增强密切相关。因此，本项目总体研究目标是明确中枢SIRT1抑制高血压RVLM氧化应激水平的作用及其机制。在高血压大鼠和SIRT1基因敲除小鼠等模型上，将明确:1)SIRT1在心血管活动中枢调节中的作用特点;2)阐明SIRT1在抑制高血压RVLM氧化应激的作用及其在降低高血压交感亢进中的作用意义; 3)探索中枢肾素血管紧张素系统对SIRT1的调控作用及其机制。本课题将揭示中枢SIRT1在心血管功能的生理和病理调节作用及机制，为探索高血压的形成机制和防治新策略提供理论依据。

组蛋白去乙酰化酶SIRT1通过调控相关基因转录和蛋白活性参与多种生物学效应。研究提示激活SIRT1具有改善心血管疾病外周心脏和血管的病理改变，但中枢神经系统SIRT1在心血管功能的生理和病理调控中作用和意义并不清楚。交感神经活动亢进是高血压病理改变的重要机制，与交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）氧化应激水平的增强密切相关。因此，本项目总体研究目标是明确中枢SIRT1抑制高血压RVLM氧化应激水平的作用及其机制。在高血压大鼠和SIRT1基因敲除小鼠等模型上，将明确:1)SIRT1在心血管活动中枢调节中的作用特点;2)阐明SIRT1在抑制高血压RVLM氧化应激的作用及其在降低高血压交感亢进中的作用意义; 3)探索中枢肾素血管紧张素系统对SIRT1的调控作用及其机制。我们通过动物学实验和细胞实验，首次证明了交感中枢RVLM中，白藜芦醇RSV的中枢降压效应通过激活SIRT1途径发挥心血管调控作用，这一效应与SIRT1的抗氧化性，降低RVLM的氧化应激水平有关，并且NOX4和SOD1参与了这一效应。并且肾素血管紧张素系统（RAS）也参与了SIRT1在RVLM中发挥的心血管保护效应，SIRT1可通过相应分子通路（工作尚未发表，此处昝略）可以影响ACE2的表达，进而降低血压。本课题在动物和细胞水平阐述了SIRT1在RVLM中心血管保护机制，并且深入地研究了SIRT1改善高血压水平的通路机制，在基础医学研究和临床医学应用中具有重要意义，可能成为心血管疾病防治的新策略和潜在靶点。在本课题的资助下，申请人发表SCI论文8篇，其中6篇为通讯作者。培养研究生5名。参加学术会议超过5次。