交感中枢血管紧张素II诱导一氧化氮合酶脱偶联机制在高血压中的作用研究

交感神经活动亢进与高血压发展和预后密切相关，交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）内增强的血管紧张素II和氧化应激机制是高血压交感亢进的重要因素，而运动训练具有改善高血压的作用。近期研究显示一氧化氮合酶（NOS）脱偶联诱导的超氧阴离子增加是高血压状态下血管和心肌等外周组织病理改变的重要机制，因此，本研究总体目标是明确RVLM内NOS脱偶机制在高血压交感输出调控中的作用及其意义。在自发性高血压大鼠和基因敲除小鼠等模型上，通过分子生物学和整体动物实验等方法明确：1)高血压大鼠RVLM是否存在NOS脱偶联诱导超氧阴离子产生及其在交感输出增强中的作用和意义；2）RVLM内NOS脱偶联是否与高血压血管紧张素II增强机制相关；3）运动训练能否通过促进NO重脱偶联机制降低高血压交感输出效应。以上研究内容将为高血压交感活动亢进的中枢机制研究提供新的理论内容，并对研究高血压形成机制和防治策略都具有重要意义。

交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）的氧化应激的增强参与了高血压的发生和发展，一氧化氮合酶（NOS）脱偶联可以引起超氧阴离子的增多从而导致氧化应激的增强。本项目课题的研究目标是明确交感中枢RVLM内是否存在NOS脱偶联及其在高血压心血管功能异常中的作用和意义。研究证实高血压状态下RVLM内的神经源性NOS（nNOS）、内皮源性NOS（eNOS）和诱生型NOS（iNOS）均发生表达和功能的改变，同时nNOS存在脱偶联现象。研究发现高血压状态下GTPCH1表达下调及其所引起的四氢生物蝶蛉（BH4）含量减少是导致RVLM内nNOS脱偶联的主要原因，RVLM过表达GTPCH1引起内源性BH4升高都可以有效改善RVLM的nNOS脱偶联，从而起到改善高血压心血管功能异常的保护作用。进一步的研究表明高血压状态下，RVLM内过度激活的血管紧张素II（Ang II）作用其特异性的AT1受体，通过抑制cAMP下调GTPCH1的表达，降低BH4的含量，引起nNOS脱偶联，增加RVLM内的超氧阴离子的含量；而Ang 1-7通过下调AT1受体的表达和增加cAMP的含量，上调GTPCH1的表达，增加BH4，改善nNOS脱偶联，从而发挥心血管的保护作用。SHR大鼠接受12周低强度的运动训练（ExT）后能明显降低中枢RVLM的Ang II和升高Ang1-7介导的作用，并能有效降低高血压中枢内氧化应激。通过以上的研究提示nNOS脱偶联在交感中枢紧张性输出增强中起着非常重要的作用，血管紧张素系统与nNOS脱偶联之间有着密切的联系，调整在高血压状态下失衡的中枢血管紧张素系统对于改善RVLM的nNOS脱偶联具有重要的意义和前景。