DNA甲基化调控核糖体基因转录延长的功能机制研究

Epigenetic modifications interchange beteewn active and silent modifications, and through which the dynamics of epigenetic modifications regulate gene transcription. With in-depth research, epigenetic modifications have been given new regulatory functions beyond old ones. DNA methylation, an important epigenetic modification, has been shown to exist with a dynamic methylation / demethylation process in the promoter, and may be enriched in coding regions to engage in the regulation of transcription elongation. This application project seeks to study the regulation mechanism of DNA methylation on ribosomal gene tanscription, in particular to explore the molecular relationship of DNA methylation and transcription elongation, to analyze how DNA methylation (5-mC and 5-hmC methylation) is involved in transcription elongation, and explore the coordination between DNA methylation and silent histone modifications during transcription elongation. This study will provide new information for deep research on the functions of DNA methylation to conrol gene transcription.

表观遗传修饰能以转录活跃修饰和转录抑制修饰之间相互转换的动态变化方式，来调控基因转录的过程。随着研究的深入，表观遗传的各种修饰方式不断地被赋予新的调控功能。DNA甲基化，一个重要的表观遗传修饰，被证明在启动子区域存在动态的甲基化/去甲基化过程，并可能富集在编码区参与转录延长的调控。本申请项目试图研究核糖体基因转录中DNA甲基化调控基因转录的分子机制，尤其是探究DNA甲基化与核糖体基因转录延长的功能作用关系，分析DNA甲基化（5-mC甲基化及 5-hmC甲基化）参与转录延长的机制，探索DNA甲基化伴随的抑制性组蛋白修饰与转录延长的协调关系，研究核糖体基因启动子区转录起始中可能的DNA甲基化/去甲基化循环的过程和与转录起始的功能关系，为深入了解DNA甲基化对基因转录的控制机制提供新的研究信息。

rDNA基因启动子区的DNA甲基化能够通过影响基本转录因子的结合来抑制转录，但是rDNA基因编码区DNA甲基化对rDNA转录的影响以及产生这些影响的机制尚不清楚。在本研究中，我们发现编码区的甲基化对rDNA的转录是必要的，此外我们还发现编码区的甲基化能够拮抗抑制rDNA转录的组蛋白修饰H4K20me3。Dnmt1主要负责维持编码区的甲基化，而Dnmt3a主要结合在去甲基化的rDNA上，我们发现这是由于Dnmt3a同核仁蛋白Wbscr22的结合导致的。Wbscr22含有一个SAM结合结构域并且该蛋白在威廉姆斯综合症中缺失。Wbscr22能够抑制Dnmt3a的活性，并且和Dnmt3a以及RNA聚合酶相关因子一起结合在去甲基化的rDNA上。Dnmt3a在Wbscr22的帮助下能够激活rDNA转录。在复制型的衰老过程中，rDNA的转录会被抑制，这个过程伴随着编码区DNA甲基化的减少和H4K20me3的上升。本研究揭示了一个调节rDNA编码区DNA甲基化的新机制，并且阐明了DNA甲基化与rDNA转录的关系，将DNA甲基化同rDNA转录以及神经发育障碍的产生联系起来。