环形RNA CircDcun1d4调控肝癌干细胞自我更新的作用及分子机制研究

Liver cancer stem cells (CSCs) may contribute to the high rate of recurrence and heterogeneity of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the biology of hepatic CSCs remains largely undefined. Through analysis of transcriptome microarray data, we identified a circular noncoding RNA (CircRNA) called CircDcun1d4 that is highly expressed in liver CSCs and HCC tumors. CircDcun1d4 is required for the self-renewal maintenance of liver CSCs and tumor initiation. In liver CSCs, CircDcun1d4 is highly expressed following mechanical strain and associates with CXXC1 to modulate the expression of ELF3. Additionally, expression levels of CircDcun1d4 together with ELF3 are positively correlated with cancer severity of HCC patients. Therefore, this study will systematically provide new insights into the molecular mechanism for the function of CircRNA in self-renewal of liver cancer stem cells and help to reveal the more effective treatment targets for liver cancer.

阐明肝癌发生发展的分子机制是肝癌靶向治疗的迫切需要。肝癌干细胞是导致肝癌发生、复发、转移和耐药的重要因素，是临床治疗失败的重要原因。近年来的研究发现，环形RNA（CircRNA）可以调控基因表达，参与多种生命过程，但是在肝癌干细胞中的研究还未见报道。因此，本课题将深入研究CircRNA对肝癌干细胞自我更新的调控作用及分子机制。通过生物信息学分析，我们发现CircDcun1d4在肝癌组织和肝癌干细胞中显著高表达。CircDcun1d4调控肝癌干细胞的自我更新。CircDcun1d4与CXXC1蛋白相互作用，促进ELF3的表达。在此基础上，本课题将深入研究CircDcun1d4在肝癌干细胞自我更新调控中的功能。探究CircDcun1d4调控肝癌干细胞自我更新的分子机制，为肝癌的治疗提供新的理论依据和临床干预靶点。

通过本项目的实施，鉴定了肝癌干细胞差异表达的环形RNA（circRNA），探究它们对肝癌干细胞自我更新调控的作用及其分子机制，揭示了circRNA作为肝癌干预新靶点的临床意义。主要成果总结如下：1、揭示了circIPO11调控肝癌干细胞自我更新的功能和分子机制； 2、揭示了HAND2-AS1激活BMP信号维持肝癌干细胞自我更新的分子机制; 3、阐明了tRNA上的m1A修饰通过调控PPARδ蛋白翻译活化的Hedgehog信号维持肝癌干细胞的自我更新的分子机制。项目负责人作为第一（共同第一）作者发表了高水平的研究论文3篇，包括Nat Commun、Mol Cancer和EMBO J等，相关成果申请了1项发明专利。项目负责人获得2020年基金委优秀青年基金资助。项目组培养了一批优秀的肿瘤研究才俊，1人获得2020年基金委优秀青年基金资助，1人获得2021年青年拔尖人才支持计划，2人晋升为教授，1人晋升为副高级职称。综上，本研究得到了全面而深入的探索，完全实现了预期的研究目标。