应用ChIP-Seq技术进行白血病异常转录因子及表观遗传学研究

白血病是严重危害人类生命健康的恶性肿瘤之一，其基本生物学特征为分化障碍、凋亡逃逸、增殖失控等，临床表现为未成熟细胞的异常增生。研究发现，不仅基因缺失、突变和重组等遗传学改变在白血病的发生发展过程中发挥着重要作用，而且DNA甲基化，组蛋白修饰和microRNA等表观遗传学机制也不可或缺。本项目拟通过采用结合了染色质免疫共沉淀技术和第二代高通量平行测序技术的ChIP-Seq活体蛋白和DNA相互作用研究体系，将目标锁定在急性白血病M2亚型和M3亚型的组蛋白密码（Histone code）解析，及与关键转录因子或致病融合蛋白（PML-RARa, AML-ETO）的相互作用关系的研究，以期从遗传学和表观遗传学方面相对全面地解析白血病的发生发展过程中细胞编程和重编程的机制，，并为临床诊断、预后发现新型的组蛋白修饰标识，同时将为通过表观干预等手段来有效治疗白血病提供强有力的支持。

细胞编程与重编程最终取决于于染色质的高维结构的改变，而这种改变则是DNA序列、DNA修饰（如甲基化）、组蛋白修饰、DNA的顺式调控元件、反式调控因子以及非编码RNA等综合因素的协同结果。换而言之：染色质的高维结构所携带的遗传学信息与表观遗传学信息的协同作用决定细胞编程与重编程的发生与否。而伴随这种发生与否的重要表现之一就是基因和非编码RNA表达的改变。因此，全面、系统地了解特定情况下细胞编程与重编程的根本机制需要全面、系统地了解遗传学信息与表观遗传学信息在特定情况下的互作规律。本项目针对维甲酸治疗早幼粒白血病这一绝佳的编程与重编程模型、立足于全基因组水平的多种转录因子结合位点以及数十种组蛋白修饰位点的组学数据、进行了系统有效地分析。虽然本项目的重要突破（包括重要发现及方法学的突破）正在整理投递当中，与此同时所开发了一系列相关的生物信息及计算生物学方面，以及在肿瘤干细胞药物、肿瘤耐药及适应性药物组合等方面的可喜进展也为此项目增加了不少的色彩。本项目全面完成的意义不仅仅在于解析白血病发生以及有效治疗的根本机制，更为重要的是为研究其它肿瘤及疾病以及细胞细胞编程与重编程的基本规律奠定理论基础。