AMPK信号通路调控多巴胺能神经元的活化介导抑郁症的发生

Evidence from the clinic and the laboratory both revealed a energy metabolism dysfunction in depression patients and mice model, however the detail mechanism is unkown. Our previous study found that, activation of AMPK, an an essential intracellular energy sensor, significantly upregulates BDNF in the hippocampus and improve the depressive-like behavior in the chronic social defeat stress (SDS) mice model. Studies have shown that the bursting activity of dopaminergic neuron causes the abnormal release of dopamine and then triggered reward system dysregulation, results in anhedonia, which is the key pathogenesis of depression. Thereby, we proposed that AMPK change the activity of dopaminergic neurons in reward system via epigenetic regulation of the expression of BDNF and the activation of K + channels such as K-ATP channel, thus contributes to the pathogenesis of depression. We will employ several mice model (DAT-Cre mice, and Kir6.2 - / - mice) and multiple approach such as behavior test, optogenetic, brain electrophysiology, molecular biology to address our hypothesis. This project will connecting the dots between energy metabolism dysfunction and depression and provides a new target clinical intervention.

临床和基础研究发现抑郁症患者及模型鼠的脑内存在明显的能量代谢异常，但具体机制并不明确。AMPK是细胞内重要的能量感受器，我们的前期研究发现：通过激活AMPK上调海马BDNF的表达，可明显改善社会失败模型鼠（SDS）的抑郁样行为。研究表明多巴胺能神经元簇状放电引起多巴胺神经递质的失调，继而引发的奖赏系统调控障碍是影响抑郁症快感缺失的核心机制。本项目拟通过SDS模型，DAT-Cre小鼠及Kir6.2-/-小鼠，借助行为学、病毒介导的AMPK表达的靶向调控、脑片电生理及分子生物学的手段，探讨AMPK是否通过表观遗传调控BDNF表达、影响K-ATP通道等钾离子通道活化，从而改变中脑边缘奖赏系统多巴胺能神经元的活性，参与抑郁症的发生和发展，将为抑郁症的治疗提供新的干预靶点。

临床和基础研究发现抑郁症患者和模型鼠的脑内存在明显的能量代谢异常，AMPK是细胞内重要的能量感受器，其是否参与抑郁的发生及可能分子机制尚不清楚。本研究发现：1、使用AMPK的激活剂二甲双胍具有抗抑郁作用，与经典抗抑郁药氟西汀联用可以增强氟西汀的抗抑郁作用，这为二甲双胍预防和治疗抑郁症的临床应用提供了实验依据。分子机制上，激活AMPK直接上调CREB磷酸化促进可塑性基因的表达，特别是AMPK通过抑制HDAC、促进乙酰辅酶A合成酶2（Acetyl-CoA Synthetase 2, ACSS2）磷酸化提高组蛋白乙酰化，促进突触可塑性基因的表达发挥抗抑郁作用。2、ACSS2作为AMPK的关键底物，我们发现海马ACSS2磷酸化水平和内侧前额叶皮层ACSS2的表达水平直接参与了抑郁样的易感性，补充ACSS2的底物乙酸可直接发挥抗抑郁作用。3、我们的研究为载脂蛋白apoE4是老年人群抑郁症的潜在危险因素提供了确凿的证据，并发现补充ATP可能对携带apoE4的老年抑郁症患者有积极的效应。4、我们的研究揭示过氧化物酶6（Peroxiredoxin 6，PRDX6）等可能是抑郁的风险基因，PRDX6通过脂肪酸结合蛋白（FABP7）介导的脂肪酸代谢调控小鼠抑郁样行为。5、灵芝三萜类化合物通过减轻外周和大脑的炎症改善母婴分离诱导的小鼠焦虑和抑郁样行为，有望是缓解焦虑和抑郁的候选药物。本项目揭示了能量代谢的核心分子AMPK-ACSS2调控抑郁样行为的关键作用，围绕这对核心分子提出了可能的抗抑郁治疗药物。此外，我们阐述了遗传风险基因apoE4通过下调ATP增加抑郁易感的可能途径，并揭示PRDX6可能是新的遗传风险因素。